王長(zhǎng)之，陳曉博，劉曦朦，劉超

2017 年10 月8 日，中共中央、國(guó)務(wù)院兩辦印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》［1］，明確提出要加強(qiáng)藥品全生命周期管理，建立上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)和不良事件制度，由上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，即MAH，包括持有藥品批準(zhǔn)證明文件的生產(chǎn)企業(yè)，以下簡(jiǎn)稱為持有人）承擔(dān)報(bào)告藥品不良反應(yīng)的主體責(zé)任?；诖?，藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展全過(guò)程的不良反應(yīng)報(bào)告收集、上報(bào)、評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估及控制已成為時(shí)代發(fā)展的必然趨勢(shì)，原有的監(jiān)測(cè)模式已難以實(shí)現(xiàn)法律法規(guī)要求。本文通過(guò)對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)行梳理，結(jié)合藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀，探討上市許可持有人制度下藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式，以期為我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)創(chuàng)新不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法，進(jìn)一步落實(shí)其藥品安全第一責(zé)任人職責(zé)提供參考。

1 我國(guó)關(guān)于生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的相關(guān)法律法規(guī)要求

藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）監(jiān)測(cè)作為上市后藥品安全性研究的一種重要手段，在全世界范圍內(nèi)被各個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用。我國(guó)自20 世紀(jì)90年代開(kāi)始此項(xiàng)工作以來(lái)，經(jīng)過(guò)30余年的發(fā)展，在法律法規(guī)制定、監(jiān)測(cè)體系建設(shè)、報(bào)告數(shù)量、報(bào)告質(zhì)量、信息利用、風(fēng)險(xiǎn)管控等方面均取得了長(zhǎng)足發(fā)展。從風(fēng)險(xiǎn)管理角度看，生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全第一責(zé)任人，是進(jìn)行藥品風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估、控制以及交流的第一責(zé)任主體，并且也是貫穿藥品全生命周期監(jiān)管唯一不可缺位的主體。隨著時(shí)代的發(fā)展，我國(guó)法律法規(guī)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)也提出了新的要求，不斷強(qiáng)化其履行主體責(zé)任職責(zé)（見(jiàn)表1）。

表1 我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)法律法規(guī)要求

從表1 可以看出，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度進(jìn)一步完善，藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)主體責(zé)任進(jìn)一步凸顯?！端幤饭芾矸ā分袑?duì)于生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)藥品不良反應(yīng)雖然僅有短短的一行規(guī)定，但從法律層面明確了生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)，為以后的行政監(jiān)督、檢查提供了法律依據(jù)。《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）則對(duì)生產(chǎn)企業(yè)體系建設(shè)、人員配備、個(gè)例報(bào)告、群體報(bào)告、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)以及法律責(zé)任等進(jìn)行了明確規(guī)定，為生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展本企業(yè)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)指明了方向?！端幤氛f(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》則向企業(yè)傳遞了一個(gè)重要信息，即藥品具有雙重性，不是絕對(duì)安全的，企業(yè)的義務(wù)在于主動(dòng)將已知的安全性信息載明，告知臨床醫(yī)生、病人和公眾?！端幤凡涣挤磻?yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查指南（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《檢查指南》）的發(fā)布，首次明確了監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況的具體檢查內(nèi)容，開(kāi)創(chuàng)了有史以來(lái)全國(guó)范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行不良反應(yīng)專項(xiàng)檢查的局面?！蛾P(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告（2018年第66號(hào)）》（以下簡(jiǎn)稱《公告》）首次明確了超適應(yīng)證、超劑量用藥、禁忌證用藥、藥品質(zhì)量問(wèn)題等引起的有害反應(yīng)同樣屬于不良反應(yīng)上報(bào)范圍；對(duì)于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家中心）每月反饋的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)生產(chǎn)企業(yè)也需進(jìn)行分析評(píng)價(jià)后按要求上報(bào)；強(qiáng)制要求企業(yè)每年3月31日前向省級(jí)監(jiān)測(cè)部門(mén)提交年度分析報(bào)告。

2 我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀

從法律法規(guī)內(nèi)容來(lái)看，我國(guó)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的要求日益提高，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)貫徹落實(shí)藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)和控制的責(zé)任和能力不斷規(guī)范，倒逼企業(yè)承擔(dān)藥品安全主體責(zé)任。通過(guò)對(duì)國(guó)家中心發(fā)布的監(jiān)測(cè)年度報(bào)告、文獻(xiàn)報(bào)道以及對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)實(shí)地檢查情況進(jìn)行梳理，發(fā)現(xiàn)目前我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中存在以下問(wèn)題。

2.1 領(lǐng)導(dǎo)重視程度不夠，監(jiān)測(cè)體系不健全 《辦法》規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相關(guān)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度，設(shè)立專門(mén)的機(jī)構(gòu)并配備專職人員，主動(dòng)對(duì)獲知的不良反應(yīng)信息進(jìn)行收集、分析、評(píng)價(jià)、上報(bào)。《檢查指南》也明確規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立清晰明確的藥品安全問(wèn)題處理機(jī)制以及包含個(gè)例、群體、境外報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、安全性信號(hào)檢測(cè)、說(shuō)明書(shū)更新、文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)處理、資料存檔等工作程序。結(jié)合我省2015—2018 年對(duì)本省生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查情況以及沈夢(mèng)秋等［7］對(duì)2016 年江蘇省生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)檢查缺陷分析，目前生產(chǎn)企業(yè)雖已按照規(guī)定建立了專門(mén)機(jī)構(gòu)，制定了相應(yīng)的工作職責(zé)、工作程序等文件，配備了專職人員，但有很大一部分企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)重視程度不夠，自上而下缺乏濃厚的安全監(jiān)測(cè)意識(shí)，存在組織機(jī)構(gòu)不清晰，ADR 監(jiān)測(cè)部門(mén)工作職責(zé)不全面，工作程序流于形式、可操作性不強(qiáng)等問(wèn)題；在人員配備上，多數(shù)企業(yè)僅有一名專職人員，難以滿足監(jiān)測(cè)工作要求；在死亡病例或群體事件調(diào)查上，時(shí)間界限劃定不清晰，各部門(mén)之間工作職責(zé)不明確；在對(duì)ADR監(jiān)測(cè)人員以及相關(guān)部門(mén)人員的培訓(xùn)上，缺少系統(tǒng)的培訓(xùn)計(jì)劃，存在培訓(xùn)內(nèi)容不突出、培訓(xùn)頻次不合理、培訓(xùn)效果不顯著、培訓(xùn)記錄不完善等問(wèn)題。

2.2 報(bào)告收集途徑不暢，報(bào)告數(shù)嚴(yán)重偏低“巧婦難為無(wú)米之炊”，基礎(chǔ)報(bào)告的收集，是進(jìn)行后續(xù)報(bào)告分析、評(píng)價(jià)、信號(hào)挖掘、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制的基礎(chǔ)，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作較其他發(fā)達(dá)國(guó)家雖然起步較晚，但發(fā)展速度迅猛。截至2017 年底，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)已累計(jì)收到ADR 報(bào)告1218.2 萬(wàn)份［8］，自2013 年以來(lái)，年病例報(bào)告數(shù)穩(wěn)定在130 萬(wàn)份以上，醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是報(bào)告收集的主渠道，且近五年來(lái)有逐年上升的趨勢(shì)，但藥品生產(chǎn)企業(yè)作為不良反應(yīng)報(bào)告監(jiān)測(cè)的責(zé)任主體，年報(bào)告數(shù)量占比不足2%（見(jiàn)表2）。與日本、美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，如日本生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告占比為62.9%［9］、美國(guó)生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告占比達(dá)95%以上［10］，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告數(shù)量占比嚴(yán)重偏低［11］。

表2 2013-2017年我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)源占比

根據(jù)沈夢(mèng)秋等［7］對(duì)江蘇省轄區(qū)內(nèi)92 家藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的ADR檢查情況分析顯示，在個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告方面存在缺陷共計(jì)114 項(xiàng)，其中涉及生產(chǎn)企業(yè)未主動(dòng)、有效地收集報(bào)告缺陷占42.98%，且絕大多數(shù)的企業(yè)從未收集到個(gè)例報(bào)告或者收集的報(bào)告數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其實(shí)際發(fā)生的數(shù)量，這與我省企業(yè)檢查情況較為一致。2017 年對(duì)我省42 家生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行ADR 檢查，共發(fā)現(xiàn)缺陷272 項(xiàng)，其中個(gè)例報(bào)告方面存在缺陷共計(jì)79 項(xiàng)，54.8%的企業(yè)存在報(bào)告收集途徑單一。通過(guò)對(duì)企業(yè)的報(bào)告收集途徑進(jìn)行查看，多數(shù)企業(yè)主要通過(guò)消費(fèi)者電話投訴反饋，獲取信息的途徑較為單一，且由于消費(fèi)者專業(yè)知識(shí)受限以及出于隱私保護(hù)的目的，往往反饋的信息不夠全面，導(dǎo)致病人姓名、聯(lián)系方式、合并用藥、不良反應(yīng)過(guò)程描述等關(guān)鍵信息缺失，收集到的不良反應(yīng)信息無(wú)法滿足報(bào)告填寫(xiě)完整、規(guī)范、準(zhǔn)確等要求。其次，部分生產(chǎn)企業(yè)采取委托銷售的方式，直接將產(chǎn)品的銷售、配送等授權(quán)給商業(yè)公司，但在委托合同中缺少對(duì)商業(yè)公司收集相關(guān)不良反應(yīng)信息的約定，導(dǎo)致報(bào)告收集數(shù)量嚴(yán)重偏低。再次，由于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)人員、銷售人員缺少相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)，自主收集報(bào)告意識(shí)不強(qiáng)，與臨床醫(yī)生溝通不暢，難以得到醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一手報(bào)告反饋。最后，由于監(jiān)測(cè)人員數(shù)量與工作量不匹配以及監(jiān)測(cè)人員專業(yè)知識(shí)受限，對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道、論壇報(bào)道等報(bào)告來(lái)源，生產(chǎn)企業(yè)未進(jìn)行定期信息檢索，導(dǎo)致該部分報(bào)告未能按要求上報(bào)。

2.3 監(jiān)測(cè)人員能力不足，數(shù)據(jù)利用度不高 報(bào)告收集是基礎(chǔ)，如何從收集到的個(gè)例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制是開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的目的。為了切實(shí)提高生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上市后藥品風(fēng)險(xiǎn)的防控能力，國(guó)家中心自2009年起開(kāi)始向生產(chǎn)企業(yè)反饋該企業(yè)品種在全國(guó)發(fā)生的ADR 報(bào)告，并且由最初的一年反饋一次，逐漸增加到每季度反饋一次，直至當(dāng)前每一個(gè)月反饋一次。為不斷增強(qiáng)藥品不良反應(yīng)分析評(píng)價(jià)能力，國(guó)家中心采取日監(jiān)測(cè)、周匯總、季度分析等工作機(jī)制對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，深入挖掘藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并采取修訂藥品說(shuō)明書(shū)、暫停生產(chǎn)銷售等風(fēng)險(xiǎn)管理措施。據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站顯示［12］，2015 年1 月至2018年11月，共發(fā)布藥品說(shuō)明書(shū)修訂公告89期（見(jiàn)表3），且70%以上公告明確表示其修訂基于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)評(píng)估結(jié)果。但從對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的ADR 監(jiān)測(cè)情況以及文獻(xiàn)報(bào)道［13-15］來(lái)看，我國(guó)多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)存在監(jiān)測(cè)人員數(shù)量有限，專業(yè)技術(shù)能力不足，信息利用度不高，風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施不到位等情況。如沈夢(mèng)秋等［7］對(duì)江蘇省轄區(qū)內(nèi)92 家藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的ADR檢查情況分析顯示，在定期安全性更新報(bào)告方面共有缺陷55 項(xiàng)，65.45%的缺陷項(xiàng)集中在企業(yè)未對(duì)嚴(yán)重病例進(jìn)行逐例分析，未對(duì)反饋的數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析和評(píng)價(jià)等；在評(píng)價(jià)與控制方面共有缺陷62項(xiàng)，80.64%的缺陷項(xiàng)集中在企業(yè)未主動(dòng)對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析、信號(hào)提取、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、調(diào)查確認(rèn)、主動(dòng)開(kāi)展安全性研究等。這與我省生產(chǎn)企業(yè)ADR檢查情況一致。此外，與國(guó)外企業(yè)相比，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)溝通方面存在嚴(yán)重不足，以嗎替麥考酚酯制劑為例，其進(jìn)口產(chǎn)品在獲得批準(zhǔn)證明文件后主動(dòng)進(jìn)行了10次左右的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容修訂，而國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品絕大多數(shù)企業(yè)未進(jìn)行任何修訂，部分企業(yè)僅有1～2次修訂［16］。

表3 2015-2018年我國(guó)發(fā)布藥品說(shuō)明書(shū)修訂情況

3 新形勢(shì)下我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式發(fā)展路徑

3.1 健全內(nèi)部監(jiān)測(cè)體系，提高整體監(jiān)測(cè)能力 2017年5 月31 日至6 月1 日，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）2017年第一次會(huì)議通過(guò)了原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的申請(qǐng)，正式批準(zhǔn)總局成為ICH 成員［17］，我國(guó)成為其全球第8 個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。2018年6 月7 日ICH 2018 年第一次大會(huì)上，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH 管理委員會(huì)成員［18］。這一系列舉措標(biāo)志著我國(guó)藥品監(jiān)管、藥品研發(fā)將逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施國(guó)際最高技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，并積極參與規(guī)則制定，滿足國(guó)內(nèi)外病人臨床用藥需求。藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)制度立足于我國(guó)加入ICH的大背景，是推動(dòng)藥物警戒工作發(fā)展、落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任、加速監(jiān)管要求與國(guó)際接軌的有效手段，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí)，認(rèn)清方向，吃透政策，提前布局，建立健全監(jiān)測(cè)體系。如根據(jù)現(xiàn)有政策，生產(chǎn)企業(yè)要逐漸成為報(bào)告收集、分析、評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警與控制的主要責(zé)任者，在專職人員配備數(shù)量上應(yīng)增加必要的人力支持；在新政策頻繁落地的背景下，要投入必要的資金支持，積極參加國(guó)家、省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門(mén)組織的各項(xiàng)培訓(xùn)，認(rèn)真學(xué)習(xí)相關(guān)政策和技術(shù)規(guī)范，不斷完善本企業(yè)工作制度和程序；在臨床推廣方面，完善風(fēng)險(xiǎn)溝通制度，加強(qiáng)與臨床的有效溝通，保障臨床合理用藥；在企業(yè)內(nèi)部培訓(xùn)方面，除了開(kāi)展適合生產(chǎn)、銷售、售后處理等部門(mén)的普適性培訓(xùn)，還應(yīng)開(kāi)展針對(duì)專職監(jiān)測(cè)人員的重點(diǎn)性培訓(xùn)，包括文獻(xiàn)檢索策略、前沿的政策、國(guó)內(nèi)外最新安全性信息、死亡報(bào)告和群體事件的處理、風(fēng)險(xiǎn)溝通策略、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法等，提高專職人員的專業(yè)知識(shí)和業(yè)務(wù)能力。

3.2 借助CHPS系統(tǒng)，暢通報(bào)告收集渠道 《公告》明確提出持有人應(yīng)當(dāng)建立面向醫(yī)生、護(hù)士、藥師、病人的有效信息收集途徑，而目前實(shí)際情況是企業(yè)在獲取醫(yī)療機(jī)構(gòu)的一手報(bào)告時(shí)十分困難，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為事件發(fā)生的第一現(xiàn)場(chǎng)，其是否進(jìn)行上報(bào)、上報(bào)的報(bào)告質(zhì)量如何直接影響后續(xù)的報(bào)告分析和評(píng)價(jià)。從醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度看，其漏報(bào)、報(bào)告質(zhì)量不高主要原因是：一醫(yī)療機(jī)構(gòu)歸口于衛(wèi)生系統(tǒng)，自身對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告工作重視程度不夠；是醫(yī)務(wù)工作者日常工作十分繁忙，沒(méi)有多余的時(shí)間進(jìn)行報(bào)告收集、填報(bào)；三怕引起醫(yī)療糾紛，不愿直接與病人、企業(yè)人員接觸。為此國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自2017 年開(kāi)始在中國(guó)部署建立“中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)”（CHPS 系統(tǒng)），該系統(tǒng)與醫(yī)院的HIS 系統(tǒng)對(duì)接，可以實(shí)現(xiàn)ADR病例信息智能上報(bào)、智能搜索等功能，大大減少監(jiān)測(cè)人員的填報(bào)時(shí)間，并且還可以獲得病人的檢查檢驗(yàn)信息，提高報(bào)告的規(guī)范性和完整性。但由于部署CHPS 系統(tǒng)需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)投入一定的接口費(fèi)、維護(hù)費(fèi)等費(fèi)用，目前只有很少一部分三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立了該系統(tǒng)。因此，建議生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇一些銷量大、報(bào)告多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作，通過(guò)幫助醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立CHPS系統(tǒng)或按照?qǐng)?bào)告數(shù)付費(fèi)等形式讓醫(yī)療機(jī)構(gòu)在進(jìn)行報(bào)告上報(bào)的同時(shí)將本企業(yè)產(chǎn)品的報(bào)告反饋給企業(yè)，建立信息共享機(jī)制，及時(shí)獲取醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)生藥品不良反應(yīng)的一手資料，打通生產(chǎn)企業(yè)從醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集藥品不良反應(yīng)信息的“最后一公里”，提高報(bào)告收集的有效性。

3.3 建立專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，提高風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力 上市許可持有人制度對(duì)生產(chǎn)企業(yè)主動(dòng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)研判，積極制定有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施提出了明確要求，從近幾年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥品說(shuō)明書(shū)修訂公告情況看，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、主動(dòng)控制風(fēng)險(xiǎn)已成為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)新的工作方向。在收集到了大量的基礎(chǔ)報(bào)告后，如何對(duì)得到的報(bào)告進(jìn)行科學(xué)的分析、評(píng)價(jià)、匯總、處理是生產(chǎn)企業(yè)的工作重心所在。在大數(shù)據(jù)、互聯(lián)網(wǎng)+的時(shí)代背景下，生產(chǎn)企業(yè)建立自己專業(yè)的藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)則會(huì)使分析、評(píng)價(jià)工作事半功倍，而一些大型制藥企業(yè)早在20 世紀(jì)90 年代就開(kāi)始了此項(xiàng)工作。如葛蘭素史克（GSK）公司早在1999 年就建立了“葛蘭素史克的全球安全系統(tǒng)（OCEANS）”，對(duì)臨床前安全信息、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察性研究、自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)、文獻(xiàn)報(bào)道等所有的安全性信息進(jìn)行收集、分析，實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管［19］。拜耳、阿斯利康、羅氏等跨國(guó)企業(yè)也分別于2001 年、2008 年和2011 年建立了本企業(yè)專門(mén)的藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)［20-21］。目前，我國(guó)多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)還處于數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)初級(jí)階段，日常工作中主要利用Excel 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的統(tǒng)計(jì)匯總，部分企業(yè)建立了太美醫(yī)療藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)［22］。建議生產(chǎn)企業(yè)趁早部署，根據(jù)自身實(shí)際情況，建立適合自己的專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)，提升風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力。

3.4 借助“外腦”，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)控制實(shí)施 鑒于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是一項(xiàng)專業(yè)性、技術(shù)性很強(qiáng)的復(fù)雜工程，每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、確認(rèn)都需要流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的專家提供技術(shù)支持，因此生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展報(bào)告收集、上報(bào)、分析等基礎(chǔ)工作的同時(shí)，一方面通過(guò)培訓(xùn)、學(xué)習(xí)不斷提高自身專業(yè)素質(zhì)，逐步增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別的敏銳性，另一方面要善于利用外部資源，加強(qiáng)與省、市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的溝通交流，充分利用本地區(qū)的專家資源庫(kù)，以風(fēng)險(xiǎn)討論會(huì)、風(fēng)險(xiǎn)溝通會(huì)等形式，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行專家論證，及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)、風(fēng)險(xiǎn)溝通，切實(shí)保障公眾用藥安全。