吳狄，張燕平，宋巖

瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多激酶抑制劑（小分子靶向藥），通過阻斷腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤血管生成并調控腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤活性［1-2］。瑞戈非尼適用于治療既往接受過以奧沙利鉑、氟尿嘧啶和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor，EGFR）治療（RAS野生型）、抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療的轉移性結直腸癌（mCRC）病人。瑞戈非尼最常見的不良反應（≥30%）為疲乏無力、腹瀉、手足皮膚反應、高血壓、進食減少及食欲下降、發(fā)聲困難及感染等［3］。最嚴重的藥物不良反應為重度肝損傷、出血及胃腸道穿孔。但是，對于瑞戈非尼所引起的中樞神經病變目前少有報道，本例報道在使用瑞戈非尼之后出現可逆性后部腦病綜合征的mCRC 病人，旨在提高臨床醫(yī)生對此種不良反應的認識并及時給予積極處理，減輕并降低由于此藥引起的不良事件發(fā)生。

1 臨床資料

男，15 歲，2018 年9 月14 日因結腸癌術后1 年余，腹脹腹痛1周加重1 d入住界首市人民醫(yī)院腫瘤內科，入院時2018 年9 月15 日癌胚抗原（CEA）：54.04 ng/mL，CA199：＞1 200 U/mL，血壓（BP）：120/89 mmHg、體溫（T）：36.6 ℃、脈搏（P）：120 次/分、呼吸（HR）：20次/分。病人2017年9月18日無手術禁忌下行右半結腸腫瘤切除術，大小7 cm×5 cm×5 cm，侵及漿膜至周圍組織，質硬，腸腔狹窄，腸系膜上血管周圍及胃結腸韌帶可及多枚腫大淋巴結，大網膜、腹壁、盆腔多發(fā)轉移結節(jié)。余小腸、結腸未見明顯異常。術后病理：橫結腸低分化黏液腺癌，部分為印戒細胞癌，最大徑8 cm，浸潤至漿膜層，并在大網膜內形成大量癌結節(jié)，兩切緣陰性；腸系膜根部（1/2）、腸系膜（1/2）、腸旁（6/30）淋巴結陽性。2017 年10 月21 日 至2017 年11 月7 日 行 姑 息 性 化療，方案為FOLFOX4。兩次化療后評價為疾病穩(wěn)定（SD）。2017 年11 月24 日至2018 年3 月8 日行6 次FOLFOX4+貝伐單抗200 mg，末次化療后評價為疾病進展（PD）。2018 年4 月23 日、2018 年5 月17 日行二線FOLFIRI 方案化療兩次。2018 年6 月28 日二線化療后評價疾病再次進展，考慮到FOLFOX4、FOLFIRI 方案均告失敗，故而從2018 年7 月7 日開始口服瑞戈非尼80mg，每天1次，3周。此次入院以來一直繼續(xù)規(guī)律口服瑞戈非尼，80 mg，每天1 次，3周，期間血壓監(jiān)測正常。2018年9月30日晚間病人突發(fā)頭暈頭痛，測血壓：150/122 mmHg，HR：125 次/分，隨即行頭顱CT 未見明顯異常，給予病人服用降壓藥物后頭暈頭痛減輕。但病人血壓反復波動在正常范圍以上。2018 年10 月1 日晨間病人再次出現后腦部疼痛伴頭暈，并且伴有視物模糊，隨即監(jiān)測BP：146/120 mmHg，HR：122次/分，在監(jiān)測血壓過程中病人突發(fā)言語不清、意識障礙、癲癇發(fā)作、雙側瞳孔對光反射消失，四肢肌力喪失，雙側babinskin征陽性，隨即應用鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)腦細胞藥物，20 min 后病人病情趨于穩(wěn)定，病人神志自行恢復，問話對答如流。為明確其神經癥狀原因2018 年10 月1 日行頭顱MRI 示：左側額葉、兩側頂葉灰白質交界區(qū)異常信號，考慮可逆性后部腦病綜合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）（圖1）。排除本身疾病以及其他藥物導致的可逆性后部腦病綜合征和高血壓形成的原因后，考慮可能是由瑞戈非尼所致。故給予停用瑞戈非尼，隨后每天定時監(jiān)測血壓和心率，血壓維持在80/140～110/150 mmHg，HR維持在110～130次/分，期間給予病人利尿、降血壓、脫水降顱壓、降心率等對癥處理。

2 結果

2周后于2018年10月13日復查MRI：頭顱MRI平掃未見明顯異常（圖2）。

3 討論

圖1 1例轉移性結腸癌病人停用瑞戈非尼前頭部MRI影像表現：兩側大腦半球后方皮層下條形異常信號，T1WI呈低信號，T2WI及FLAIR呈高信號，DWI示病灶輕度擴散受限

圖2 1例轉移性結腸癌病人停用瑞戈非尼后頭部MRI影像表現：原有病灶均消失

本例病人口服瑞戈非尼近3個月后出現血壓升高、視物模糊、頭暈頭痛、癲癇發(fā)作，經頭顱MRI 提示為可逆性后部腦病綜合征。停用瑞格非尼后，并給予病人利尿、脫水降顱壓等對癥治療后，未再出現癲癇發(fā)作等上述癥狀，但血壓并未得到明顯控制，仍短暫出現頭暈頭痛癥狀，給予口服降壓藥物。12 d后頭顱MRI示：病灶完全消失，影像學的檢查結果提示可逆性后部腦病綜合征可能與病人應用瑞戈非尼有關。對于轉移性結直腸癌病人，Grothey等［4］分析了CORRECT 試驗中瑞戈非尼所致的不良反應發(fā)生的時間性特征，發(fā)現較常見的3 級及以上的藥物不良反應如高血壓、手足皮膚反應、皮疹、脫屑的發(fā)生多在治療的第1 周期，之后隨著藥物的使用時間延長，藥物引起的不良反應逐漸降低至相對穩(wěn)定的低水平狀態(tài)。對CORRECT試驗分析的結果顯示，瑞戈非尼最為常見的不良反應通常發(fā)生在治療的早期，而本例病人的不良反應發(fā)生在病人使用瑞戈非尼3 個周期后，分析其原因后可能與病人年齡偏小，低劑量用藥有關系。然而至目前瑞戈非尼引起的可逆性后部腦病綜合征鮮有報道，故其可逆性后部腦病綜合征發(fā)生的時間尚需更多的臨床研究來證實。

可逆性后部腦病綜合征是一種臨床及放射學影像綜合征，臨床表現以意識模糊或意識水平降低、癲癇發(fā)作、頭痛和視覺變化為主，并伴有后部腦白質水腫的特征性神經影像學表現［5］?？赡嫘院蟛磕X病綜合征多見于高血壓、惡性腫瘤化療和器官移植術后接受免疫抑制治療的病人［6］，其中以高血壓最為常見［7］?？赡嫘院蟛磕X病綜合征可能在去除誘發(fā)因素并控制血壓后的數日至數周內完全逆轉［8］，國內的一篇關于蛋白酶體抑制劑引起的PRES經過積極的對癥治療后，在短時間內大多數可以完全恢復正常［9］，但未得到早期診斷和有效治療，可能導致永久性神經功能缺損［10］。

2006 年《新英格蘭醫(yī)學雜志》Glusker 和王巍等［11-12］分別報告了2例腫瘤病人在應用貝伐單抗后出現了可逆性后部腦病綜合征，其發(fā)病機制可能與貝伐單抗導致的高血壓及其能通過血腦屏障有關。因瑞戈非尼同樣可以導致血壓升高，影響血管的完整性，引起血管通透性增加，導致紅細胞易由破損的血管內皮外滲，從而引起血管源性水腫。引起的可逆性后部腦病綜合征是否也是由于上述機制引起或是另外其他機制引起需要做出進一步研究。

本例提示，對應用瑞戈非尼等分子靶向藥物的臨床醫(yī)生應提高警惕，一旦病人在服藥過程中出現血壓升高、頭痛、意識模糊、癲癇發(fā)作等癥狀，應高度懷疑可逆性后部腦病綜合征，此時，應立即停用瑞戈非尼，安排頭顱MRI檢查，一旦確診，積極給予降血壓、利尿、脫水降顱壓、抗癲癇等對癥治療，對于其早期診斷、及時、合理的治療有助于預防不可逆的中樞神經損傷。