趙玉強 葉群麗 何 葉 陸小琴

1 雅安職業(yè)技術學院藥學與檢驗學院，四川省雅安市 625000； 2 四川省人民醫(yī)院老年科； 3 雅安職業(yè)技術學院附屬醫(yī)院檢驗科

隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢和低齡化趨勢。流行病學調查結果顯示，我國糖尿病患者中糖尿病腎病發(fā)病率從2000年的13.32%逐年上升至2009年的15.42%，10年間，增長>15%，說明糖尿病腎病已成為國民健康的重大威脅[1]。糖尿病是以慢性高血糖為特征的內(nèi)分泌紊亂疾病，2型糖尿病最為常見，疾病發(fā)展晚期最嚴重的微血管并發(fā)癥之一為糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)[2]，其累及腎臟進而導致腎衰竭，糖尿病腎病是不同病因與發(fā)病機制導致的以慢性高血糖為主要臨床表現(xiàn)的慢性疾病，患者的基礎代謝變化與機體的胰島素抵抗以及生化糖脂代謝紊亂密切相關。因此，通過對本次研究血糖代謝相關生化指標、腎功生化指標及血脂相關生化指標的分析，來探究不同時期糖尿病腎病的胰島素抵抗與機體生化代謝變化。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年1月期間我院收治的87例患者作為調查對象，其中44例糖尿病腎病患者為觀察組，年齡50～75歲，平均年齡(62.35±4.58)歲，男女比例為23∶21，病程3～12年，平均病程(8.45±4.42)年，將觀察組患者按糖尿病腎病進展分為Ⅰ期10例，Ⅱ期6例，Ⅲ期8例，Ⅳ期11例，Ⅴ期9例。43例同期就診的2型糖尿病(無腎病)患者作為對照組，年齡50～75歲，平均年齡(62.35±4.58)歲，男女比例為23∶20，病程3～10年，平均病程(7.21±4.95)年。兩組患者癥狀、年齡、性別、病程等比較差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學倫理會同意，所有患者或其監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 (1)納入標準：①符合糖尿病腎病診斷標準《中國2型糖尿病防治指南》[3-4]中的糖尿病腎病分期標準：Ⅰ期：腎小球高濾過,腎臟體積增大；Ⅱ期：間斷微量白蛋白尿，患者休息時尿白蛋白排泄率(UAE)正常，腎小球基底膜輕度增厚及系膜基質輕度增寬；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，有持續(xù)微量白蛋白尿，UAE：20～200μg/min或30～300mg/24h，腎小球基底膜增厚以及系膜基質明顯增寬，小動脈有玻璃樣變；Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，現(xiàn)行蛋白尿，腎小球病變嚴重，有部分的腎小球硬化，灶狀腎小管萎縮以及間質纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。②符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標準：空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)；隨機血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)并伴隨糖尿病癥狀；餐后2h血糖(2hPG)≥11.1mmol/L(200mg/dl),(符合一項且伴隨多尿、多飲、多食、體重減輕等糖尿病癥狀)；③患者僅用胰島素藥物治療，均未進行透析治療。(2)排除標準：①1型糖尿病患者；②非糖尿病腎病患者；③含有其他代謝性疾病或心、腦血液循環(huán)等嚴重疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 藥品規(guī)格：胰島素：諾和諾德(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字 J20120027,規(guī)格：400IU/10ml/支/盒。

1.3.2 常規(guī)治療：對照組與觀察組每天檢測血糖指標與血脂血常規(guī)指標變化，空腹血糖、C肽與空腹胰島素檢測；在晚上9點后禁食，早上8點于肘部肘靜脈采集；餐后每日測量體重；用標準體重計測量身高、體重。

1.3.3 檢測方法：空腹血糖(FBG)：葡萄糖氧化酶偶聯(lián)比色法。糖化血紅蛋白(HbA1c)：親和色譜：用本級硼酸鹽作為配體，先找到配基，將配基偶聯(lián)到基質上，然后底物與配基吸附，最后洗出糖化血紅蛋白，空腹胰島素(FINS)、血清C肽(FCP)、肌酐清除率(cCr)、肌酐(sCr)、空腹血脂皆采集靜脈血來檢測，其中空腹血脂用速率法測定，即每分鐘吸光度的下降速率來計算血脂指標，cCr：酶法檢測，從靜脈血中分離血清，用化學發(fā)光法測定FINS和FCP含量。觀察反饋胰島素抵抗的各項生化指標[5-7]，包括：(1)血糖代謝相關生化指標：空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2h血糖(2hPG)、胰島素敏感性指數(shù)計算(IAI)：ln[1/(FBG·FINS)]、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清C肽(FCP)；(2)腎功能生化指標：肌酐(sCr)、肌酐清除率(cCr)；(3)血脂生化指標：體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結果

2.1 觀察組各個分期與對照組的血糖代謝相關生化指標結果比較 觀察組Ⅰ期中的FBG、FINS、2hPG、IAI、HbA1c、FCP與對照組差異不顯著，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期與對照組差異顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組Ⅳ期的FBG、FINS、2hPG、HbA1c顯著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組Ⅳ期的IAI顯著低于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組Ⅴ期的FCP顯著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組各個分期與對照組的血糖代謝相關生化指標結果比較

注：FBG：空腹血糖;FINS：空腹胰島素;2hPG：餐后2h血糖;IAI：胰島素敏感性指數(shù);HbA1c：糖化血紅蛋白;FCP：血清C肽。

2.2 觀察組各個分期與對照組的腎功能生化指標比較 觀察組Ⅰ期中的sCr、cCr與對照組相比差異不顯著，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期在sCr方面顯著高于對照組，在cCr方面均顯著低于對照組，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組Ⅳ期的sCr顯著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，觀察組Ⅳ期的cCr水平顯著低于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組各個分期與對照組的腎功能生化指標比較

注：sCr：肌酐;cCr：肌酐清除率。

2.3 觀察組各個分期與對照組的血脂生化指標比較 觀察組各分期的BMI與對照組相比差異不顯著，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組Ⅰ期中的TC、TG、LDL-C與對照組相比差異不顯著，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組Ⅳ期的TC、TG、LDL-C方面顯著高于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 觀察組各個分期與對照組的血脂生化指標比較

注：BMI：體重指數(shù);TC：總膽固醇;TG：甘油三酯;LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

3 討論

糖尿病的發(fā)病機制主要涉及胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷，胰島素抵抗與糖尿病、糖尿病腎病的形成有密切關系[8]。糖尿病腎病機體的基礎代謝變化與胰島素抵抗和糖脂代謝變化密切相關。胰島素抵抗是各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生的高胰島素血癥，以維持機體的血糖穩(wěn)定[9-10]。胰島素抵抗的特征表現(xiàn)為高胰島素血癥，其會通過收縮腎小球動脈使腎小球處于高濾過、高灌注狀態(tài)，通過刺激肝臟脂蛋白合成增加導致高脂血癥，使腎小球系膜病變，直接損傷腎小球，促進腎小球硬化；并且通過損傷內(nèi)皮細胞與增加鈉的重吸收，加重血管病變；同時損傷交感神經(jīng)，引起腎血管出現(xiàn)不可逆的病理變化，同時高胰島素血癥也刺激肝臟糖原的分解，這些會加重體內(nèi)生化糖代謝紊亂，加重對腎臟組織的損傷，促進DKD的發(fā)生。DKD的發(fā)生還與多元醇通路的激活、血流動力學改變、氧化應激、蛋白非酶糖化、細胞因子及生長因子以及遺傳因素等有關[11]。在DKD的不同分期，其胰島素抵抗與機體糖脂生化代謝變化的情況也是不同的[12-13]。若DKD不同分期所行的治療不當，可能會引發(fā)低血糖或達不到治療效果。

研究顯示，觀察組從Ⅰ期到Ⅳ期，腎功能生化指標sCr指標顯著升高，cCr指標顯著下降，因為在DKD發(fā)展初期，雖然對腎臟細胞及組織有損害，但程度輕微，腎臟的健存單位能夠代償，但是隨著病情的發(fā)展，Ⅳ期的指標顯著升高也說明腎功能的損害越來越嚴重，同時機體葡萄糖攝取下降導致的高血糖促進山梨醇增加，從而使得細胞內(nèi)滲透壓升高，進而多元醇通路被激活增加了氧自由基的活性，會損害腎小管上皮細胞、腎小管細胞及系膜細胞與組織。尤其是發(fā)展到Ⅳ期，cCr指標降到最低值，說明腎小管、腎小球、系膜細胞等受到嚴重損害，引起腎小球濾過功能嚴重減弱，此時血中的葡萄糖難以被攝取進行代謝，不僅導致FBG指標在Ⅳ期時顯著升高，同時引起機體周圍組織與細胞對胰島素介導的葡萄糖利用的反應性降低，導致Ⅳ期時的FINS顯著升高。DKD病程發(fā)展引起血糖濃度的不斷升高，機體的血紅蛋白與葡萄糖發(fā)生反應產(chǎn)生HbA1c的濃度也正相關升高，導致在Ⅳ期的HbA1c也顯著升高。但是觀察組Ⅳ期的IAI顯著低于Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅴ期，說明隨著血糖代謝生化指標FBG、FINS與HbA1c的升高，IAI呈現(xiàn)負相關性，IAI指標不斷下降，進而說明機體的胰島素敏感性在逐漸降低，胰島素抵抗在逐漸增加。胰島素抵抗加重時，胰島B細胞分泌的胰島素增多，同時腎臟功能不斷下降，也導致胰島素難以代謝排出，導致胰島B細胞分泌的胰島素分解的分子肽類FCP滅活不足，代謝減慢，半衰期延長，從而在血中濃度不斷升高，在Ⅴ期的FCP指標會顯著升高。

研究顯示，血脂生化指標TC、TG、LDL-C也伴隨DKD病程的發(fā)展也不斷升高，在Ⅳ期時達到最大值。血中脂類物質增多，不但會造成血流量異常，也會造成通過腎臟代謝的部分脂類因腎功能下降而難以代謝，血脂代謝異常和糖代謝異常同時會增加血中毒素的積累，進而加重DKD?？崭寡菨舛壬撸瑫r腎臟功能損害降低胰島素的敏感性，會繼續(xù)加重胰島素抵抗，胰島素抵抗又會加重肝臟代謝，產(chǎn)生更多的脂類物質。因為在DKD的Ⅴ期，患者進行過透析治療，治療期間血中血脂與血糖代謝異常產(chǎn)生的有毒物質被清除，會減少對肝臟、腎臟及胰島細胞等的損害[14-15]。研究顯示，觀察組Ⅴ期對患者僅進行胰島素藥物治療后，血中的各項生化指標會恢復到近于Ⅲ期的指標水平，說明患者機體的高胰島素抵抗有所下降，生化代謝紊亂有所好轉。

綜上所述，糖代謝過程中FBG、FINS、2hPG、IAI、HbA1c、FCP等相關生化指標結合腎功sCr、cCr生化指標和血脂代謝過程中的TC、TG、LDL-C等生化指標可以共同結合分析并反饋出DKD患者的病程嚴重程度及機體胰島素抵抗狀況，尤其是DKD發(fā)展到Ⅳ期，腎功能的損害嚴重，生化指標IAI、sCr、FCP發(fā)生顯著的變化。因此在患者飲食指導上給出合理的建議[16]，結合恰當?shù)乃幬镏委煟梢哉{節(jié)胰島素抵抗與糖脂生化代謝紊亂，減輕腎臟的負擔，利于疾病的控制和康復。