王麗娟，朱兵兵，胡敏華，楊 麗，石莉紅，胡健薇

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由于肝臟脂質(zhì)堆積過多、以肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的肝臟病變，是慢性肝病中最常見的病因之一。根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)，可分為非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)兩類。近年來，NAFLD發(fā)病率不斷上升，患病率為20%～30%，且發(fā)病年齡有低齡化趨勢。若不能得到恰當(dāng)?shù)目刂?，NAFLD有轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)行性肝纖維化、肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。他汀類藥物因具有顯著的降脂作用常用于冠心病和高血壓等心血管疾病的治療。盡管他汀類對(duì)肝脂肪變性等具有一定的治療作用，但其治療脂肪性肝病的療效還需要觀察[3]。匹伐他汀屬于新型他汀類藥物，其是否優(yōu)于傳統(tǒng)的他汀類藥物也需要驗(yàn)證[4]。本研究比較了匹伐他汀與阿托伐他汀治療NAFLD患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1月～2018年4月我院肝病科診治的NAFLD患者98例，男60例，女38例；年齡為41～67歲，平均年齡為(53.28±10.47)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的非酒精性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)B超檢查診斷，其中非酒精性單純性脂肪肝50例，非酒精性脂肪性肝炎48例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎；②合并肝臟腫瘤；③合并嚴(yán)重的心、腦、腎等器官疾病；④合并自身免疫性疾病；⑤對(duì)本研究應(yīng)用的藥物不耐受。將患者分成兩組，兩組年齡、性別、疾病類型和肝病程度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者運(yùn)動(dòng)療法和飲食療法指導(dǎo)，指導(dǎo)患者合理飲食，減少高脂肪、高熱量食物攝入，增加膳食纖維、谷類食物的攝入。每天適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，降低體質(zhì)量。給予鹽酸吡格列酮片(江蘇德源藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20110048)30 mg，1次/d，早餐前口服；在此基礎(chǔ)上，給予對(duì)照組阿托伐他汀【輝瑞制藥有限公司(國產(chǎn))，國藥準(zhǔn)字：H20051408】10 mg口服，1次/d。對(duì)病情未緩解者，每隔4周進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，最大劑量不超過80 mg/d[6]；給予觀察組患者匹伐他汀【興和制藥(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20150022】2 mg，1次/d，飯后服用[7]。兩組均連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.3 臨床檢測 使用全自動(dòng)生化分析儀檢測血漿總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平(寧波美康生物科技股份有限公司)；計(jì)算穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法-胰島素抵抗指數(shù)( homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5[9]；采用放射免疫法檢測血清胰島素(雅培Abbott Laboratories)和C-肽(C-Peptide，C-P)；采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂指標(biāo)比較 治療前，兩組血TC、TG、LDL-C和HDL-C水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血TC、TG和LDL-C顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，而觀察組HDL-C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血脂指標(biāo)比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，表2)。

2.3 兩組HOMA-IR、C-P和TNF-α水平比較 治療前，兩組患者HOMA-IR、C-P和TNF-α水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組患者血清TNF-α和C-P水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

表3 兩組HOMA-IR及血清TNF-α和C-P水平比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

3 討論

近年來，NAFLD的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示全球發(fā)病率為25%～45%，且多數(shù)在發(fā)病初期因無明顯癥狀而未得到重視。NAFLD病因復(fù)雜，涉及“一次打擊”和“二次打擊”等假說，其中“二次打擊”學(xué)說是被廣泛認(rèn)同的學(xué)說[8]。目前，NAFLD的治療方法主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療等，其中減肥、增加運(yùn)動(dòng)量和改善生活方式已經(jīng)被證明有效，是治療的首選方法[9]。研究表明，NAFLD進(jìn)展與肝細(xì)胞脂肪變性、氧化、炎癥等反應(yīng)密切相關(guān)，其中血脂異常是NAFLD確定的危險(xiǎn)因素之一，而他汀類不僅具有降脂作用，其還具有抗炎、抗氧化等多種作用，NAFLD 患者使用他汀類藥物不僅不會(huì)增加肝臟毒副作用，甚至還能降低轉(zhuǎn)氨酶水平及 與NAFLD相關(guān)的心血管疾病死亡率，減輕肝臟脂肪變性程度，同時(shí)可能對(duì)延緩肝臟纖維化有一定的療效，因而得以廣泛被應(yīng)用于NAFLD的治療[10-12]。

阿托伐他汀作為傳統(tǒng)的他汀類藥物，其降脂作用已得到證實(shí)。盡管目前有關(guān)匹伐他汀對(duì)心血管系統(tǒng)疾病、NAFLD的降脂及其他潛在作用是否優(yōu)于傳統(tǒng)藥物尚有爭議，但多數(shù)人傾向于匹伐他汀的降脂作用優(yōu)于阿托伐他汀。匹伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者有明顯的降脂作用，且其降脂作用與劑量成正比[13]。匹伐他汀治療12周后患者TC、TG和LDC-C水平均顯著下降[14]。治療后，匹伐他汀組TC、TG和LDC-C水平低于阿托伐他汀組，HDC-C水平高于阿托伐他汀[15]。本研究觀察組血脂水平的改善較對(duì)照組顯著，與上述研究結(jié)果相符，即匹伐他汀的降脂作用強(qiáng)于傳統(tǒng)藥物阿托伐他汀。他汀類的降脂作用機(jī)制為通過競爭性抑制 HMG-CoA 還原酶活性從而阻斷膽固醇合成，降低血脂水平。匹伐他汀的降脂作用優(yōu)于阿托伐他汀，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

他汀類藥物在抑制脂類物質(zhì)合成和釋放的同時(shí)，也能導(dǎo)致脂類物質(zhì)在肝臟內(nèi)的聚集，故對(duì)肝臟具有一定的損害作用[16]。因此，他汀類的肝毒性成為了臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，甚至限制了其在臨床上的使用。本研究中，治療后，兩組患者ALT、AST和GGT水平均低于治療前，顯示匹伐他汀和阿托伐他汀的使用均使得患者的肝功能改善。觀察組ALT、AST和GGT水平顯著低于對(duì)照組，說明相比于阿托伐他汀，匹伐他汀對(duì)NAFLD患者肝功能的影響比較小。給實(shí)驗(yàn)小鼠注射阿托伐他汀，檢測小鼠NLRP3炎性小體、白介素-1β和半胱氨酸蛋白酶8抗原表達(dá)增加，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠出現(xiàn)肝臟炎癥[17]。對(duì)腸缺血再灌注達(dá)的研究中，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀類對(duì)腸缺血再灌注引起的肝腎損傷具有特定的保護(hù)作用[18]。另外，一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為，在伴或不伴轉(zhuǎn)氨酶異常的NAFLD患者使用小劑量或中劑量的他汀類藥物不引起轉(zhuǎn)氨酶的異常升高，甚至能扭轉(zhuǎn)肝酶升高的趨勢[19]。本研究中，治療后兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)均改善，推測可能原因?yàn)檠芯繉?duì)象、藥物劑量的選擇、治療時(shí)間等因素上存在差異。由此可以看出，他汀類藥物對(duì)肝功能的影響是復(fù)雜的，仍需要更多的研究加以證實(shí)。

絕大多數(shù)NAFLD患者體內(nèi)存在IR現(xiàn)象，且IR與NAFLD間可形成惡性循環(huán)。故胰島素增敏劑為NAFLD的常規(guī)治療藥物之一。本研究中，治療后兩組患者HOMA-IR均顯著降低，且觀察組HOMA-IR水平顯著低于對(duì)照組，提示匹伐他汀能更好地改善NAFLD患者IR現(xiàn)象，我們推測可能原因如下：①匹伐他汀可能通過影響脂聯(lián)素的表達(dá)來改善IR現(xiàn)象。在一項(xiàng)長期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，代謝綜合征患者匹伐他汀改善脂聯(lián)素的效果優(yōu)于阿托伐他汀[19]；②他汀類通過影響脂類代謝、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用對(duì)IR產(chǎn)生影響。值得注意的是，他汀類對(duì)血糖及抑制IR現(xiàn)象與劑量有密切的關(guān)系，且各種他汀類的作用不盡相同。阿托伐他汀能增加高膽固醇血癥患者HOMA-IR，而匹伐他汀能將高膽固醇血癥患者HOMA-IR降低13%[20]。研究證明匹伐他汀不會(huì)引起日本2型糖尿病合并高膽固醇血癥患者的IR現(xiàn)象[21]。然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則顯示，阿托伐他汀呈現(xiàn)時(shí)間依賴性的載脂蛋白A5基因表達(dá)增加，導(dǎo)致IR，而匹伐他汀、小劑量的阿托伐他汀則無此作用[22]。氧化應(yīng)激反應(yīng)是NAFLD可能的機(jī)制之一。TNF-α不僅是機(jī)體炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，而且還與脂聯(lián)素降低、IR產(chǎn)生密切相關(guān)。本研究治療后兩組患者TNF-α均顯著降低，且觀察組TNF-α水平顯著低于對(duì)照組。他汀類藥物具有降脂、抗炎、增加免疫等多重作用，故治療后患者TNF-α水平得以降低。

綜上所述，匹伐他汀用于治療NAFLD，其降脂、抗炎及改善IR現(xiàn)象優(yōu)于阿托伐他汀，匹伐他汀對(duì)肝功能的影響較阿托伐他汀低。