溫 博, 王炳元

Wilson’s病(WD)或稱肝-豆?fàn)詈俗冃?，其少見性、多系統(tǒng)受累和臨床異質(zhì)性使得單憑臨床經(jīng)驗很難診斷和治療[1]，但它又是少數(shù)可以治療的遺傳性疾病之一。若能早期診斷并給予有效的治療，可以改善患者預(yù)后。除了臨床熟知的常見癥狀、診斷技術(shù)和常用藥物外，期望臨床醫(yī)生更多地、更準(zhǔn)確地關(guān)注臨床前的人群和特殊WD患者的處理。

1 流行病學(xué)

目前，尚無確切的WD全球發(fā)病率流行病學(xué)資料，德國、日本和中國的WD發(fā)病率分別為29、33和58.7/100萬[2]。對WD患病率的低估可能與WD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣易導(dǎo)致誤診和漏診有關(guān)。隨著臨床對WD認(rèn)識的不斷加深和基因檢測的不斷普及，確診的患者數(shù)量呈上升趨勢[3]。在癥狀出現(xiàn)前確診并接受治療的患者病死率與普通人群相當(dāng)，而不考慮依從性、臨床癥狀、疾病初期或治療方法，整體WD患者病死率達(dá)5.0%～6.1%，高于健康對照組。影響WD患者生存率的主要因素是診斷延遲和治療依從性差[4]。

2 遺傳學(xué)

WD是一種單基因、常染色體隱性遺傳性疾病，由ATP7B基因的純合子或復(fù)合雜合子突變所致。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了700多個突變，等位基因的突變頻率在不同地域和不同種族之間有明顯的差異。不同的ATP7B變異體具有不同的功能特性和銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，遺傳和環(huán)境因素相互作用，引起表型的復(fù)雜性。由于患者無特異性臨床表現(xiàn)，診斷時多處于疾病晚期，神經(jīng)、精神和肝臟癥狀同時存在，導(dǎo)致預(yù)后較差。ATP7B以外的突變基因在WD表型中的作用也有很多研究，包括類帕他汀磷脂酶結(jié)構(gòu)域包含蛋白3、載脂蛋白E基因ε4等位基因、含銅代謝結(jié)構(gòu)域1、銅伴侶Atox1、過氧化氫酶和錳超氧化物歧化酶、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR677T等位基因等[5]。盡管目前研究尚存在一定的局限性和爭議，但已有研究表明這些基因表達(dá)和調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制可能對下游產(chǎn)生影響。

3 病理生理學(xué)

ATP7B基因編碼一種跨膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP蛋白，介導(dǎo)銅排泄到膽汁中，并與銅藍(lán)蛋白功能性結(jié)合輸送入血。肝臟組織中ATP7B銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)最高，是調(diào)節(jié)全身銅平衡的中樞器官，不同的基因突變類型和程度決定患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后[6]。ATP7B功能缺陷導(dǎo)致肝細(xì)胞銅超載，所以肝損傷是WD最早和最常見的表現(xiàn)。當(dāng)肝細(xì)胞對銅的儲存能力耗盡時，攝入和吸收的銅不能被肝臟進(jìn)一步隔離，血液中不穩(wěn)定的非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅的數(shù)量就會增加，過量的銅被釋放到循環(huán)中，沉積在大腦、眼睛、腎臟、骨骼和心臟中，引起肝外毒性[6]。特別是腦銅濃度可能比對照組高10～15倍[7]，最常見于基底節(jié)、丘腦、小腦和上腦干，這些異常在磁共振成像上表現(xiàn)為T2高強(qiáng)度病變。銅的毒性作用使腦星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、脫髓鞘和組織溶解(從輕度溶解到完全壞死)，導(dǎo)致不同的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[3, 8]。WD在其他器官的病理生理學(xué)研究較少。大量肝細(xì)胞壞死引起銅的快速釋放可導(dǎo)致其血液水平在數(shù)天內(nèi)急劇升高，表現(xiàn)為抗人球蛋白實驗陰性溶血性貧血，伴有橫紋肌溶解癥和腎小管損傷[9]。有時，還可以觀察到自發(fā)性骨折、大關(guān)節(jié)畸形、心肌病和心律失常[6]。由室顫引起的持續(xù)性室性心動過速和隨后的心臟驟停被認(rèn)為是WD患者主要的心臟表現(xiàn)[10]。

4 臨床表現(xiàn)

WD患者的臨床表現(xiàn)取決于各系統(tǒng)受銅沉積影響的程度。約40%～50%患者最早出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其他患者以肝病表現(xiàn)或精神癥狀為主，其神經(jīng)系統(tǒng)和精神方面癥狀是非常不特異的[11]。

4.1 臨床癥狀 肝病可能是WD最重要的臨床表現(xiàn)之一。40%～60%患者可能出現(xiàn)肝病表現(xiàn)，癥狀和疾病的嚴(yán)重程度可能在患者之間和家庭成員間有所不同[12]。幾乎所有在嬰兒期即被診斷為WD的患兒都存在肝臟癥狀[8]，但癥狀缺乏特異性，無意間發(fā)現(xiàn)輕度到中度脂肪肝，并與肝功能異常和輕度轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。在未經(jīng)治療的患者中，肝臟表現(xiàn)多為慢性肝病伴門脈高壓、肝脾腫大、腹水、低血清白蛋白血癥和凝血功能障礙等，并且肝病將隨著時間的推移而進(jìn)展。女性比男性更常出現(xiàn)急性肝衰竭，成年患者比兒童患者更容易發(fā)生肝硬化，可能與銅在肝臟沉積時間長短有關(guān)[12,13]。因此，WD可同時出現(xiàn)急性肝衰竭或慢性肝病，臨床上可能與其他肝臟疾病難以區(qū)分[1,3]。值得注意的是，WD患者的平均年齡為20～30歲，最小年齡為9個月，最大年齡為72歲。因此，不能因為病人“太老”而排除WD的診斷[3]。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也是WD最常見的臨床表現(xiàn)之一。以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的患者通常比肝病患者發(fā)病晚，好發(fā)于20～30歲。創(chuàng)傷、手術(shù)或情感應(yīng)激可引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀急性發(fā)作[8]。WD的主要神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動障礙和廣泛的非自主運(yùn)動，包括震顫、肌張力障礙、帕金森病等，所有這些癥狀通常與構(gòu)音障礙、步態(tài)和姿勢障礙、流口水和吞咽困難有關(guān)，并可能嚴(yán)重影響日常生活[3,8]。癲癇、嗅覺功能障礙和味覺功能障礙等其他神經(jīng)綜合征也可能發(fā)生。歐洲肝病研究協(xié)會(EASL)指南建議用統(tǒng)一的Wilson’s病評定量表或WD神經(jīng)功能缺損綜合評定量表對神經(jīng)功能進(jìn)行評估[3]。神經(jīng)功能損傷程度與殘疾嚴(yán)重程度高度相關(guān)，而肝臟表現(xiàn)和銅水平似乎與神經(jīng)系統(tǒng)狀況和殘疾程度無明顯相關(guān)性[14]。精神心理障礙是WD最常見的精神癥狀，包括重度抑郁、雙相情感障礙等，20%～60%患者出現(xiàn)抑郁，企圖自殺率高達(dá)4%～16%，30%WD患者最初表現(xiàn)出精神癥狀，甚至可能發(fā)生在兒童時期，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)成績下降、行為不當(dāng)或沖動、易怒、攻擊和反社會行為[3]，這些表現(xiàn)常常被誤判為青春期相關(guān)行為問題，臨床上應(yīng)加強(qiáng)鑒別[3]。閉經(jīng)和反復(fù)自然流產(chǎn)的出現(xiàn)可能先于WD的其他癥狀，沒有抗銅治療而自然流產(chǎn)的婦女都應(yīng)想到本病[1,15]。

4.2 輔助檢查 WD患者血清銅藍(lán)蛋白通常降低，建議采用酶法或散射免疫分析法測定，而避免采用免疫分析法，因為后者不能區(qū)分血漿銅藍(lán)蛋白(apoceruloplasmin)和全銅藍(lán)蛋白(holoceruloplasmin)[3]。24小時尿銅排泄增加有助于WD的診斷并能監(jiān)測療效。有神經(jīng)癥狀的WD患者其血清轉(zhuǎn)氨酶水平也可能是正常的[3]。影像學(xué)通常在診斷和隨訪時進(jìn)行，最常見的肝臟表現(xiàn)是脂肪浸潤，輪廓不規(guī)則和右葉萎縮，神經(jīng)系統(tǒng)的改變常表現(xiàn)為CT檢查基底節(jié)區(qū)顯示密度增高或該區(qū)域MRI T2高強(qiáng)度信號表現(xiàn)[3]。非侵入性肝硬度測量(瞬時彈性成像)方法已越來越廣泛應(yīng)用于臨床[16]。K-F環(huán)是WD的臨床標(biāo)志，近95%有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和約半數(shù)累及肝臟的患者可通過裂隙燈觀察到K-F環(huán)，眼前段光學(xué)相干斷層掃描(optical coherent tomography,OCT)可作為檢測角膜銅沉積的替代方法[17]。如果臨床癥狀和非侵入性檢查不能夠確診，或者懷疑有其他或額外的肝臟疾病，則需要進(jìn)行肝活檢，并測量肝實質(zhì)銅濃度[3]。

4.3 遺傳篩查 基因測序變得越來越快，越來越便宜，并將成為一個普遍使用的診斷工具，ATP7B的序列分析對于有異常表現(xiàn)的患者尤其有用?，F(xiàn)在，可以通過基因檢測宮內(nèi)嬰兒和新生兒[18]。由于部分ATP7B 基因的功能喪失變體存在罕見性，因此如果篩選試驗只包含特異性、最常見的變異，雖然不像全基因篩查那樣費(fèi)時費(fèi)力，但可能會遺漏罕見的致病性變異[19]。

5 診斷和鑒別診斷

WD具有多系統(tǒng)(兒科、產(chǎn)科、內(nèi)科、神經(jīng)科、外科等)的癥狀，識別WD具有很大的挑戰(zhàn)性[1]。大多指南較少依賴隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)，更多依賴病例系列和專家共識來補(bǔ)充有限的研究數(shù)據(jù)[9]。此外，WD的表型范圍廣，年齡重疊，多系統(tǒng)累及，使得制定一個全面的診斷和治療指南變得更加復(fù)雜。目前，已經(jīng)制定的三個指南分別是美國肝病研究協(xié)會[20]、EASL[3]和歐洲兒科胃腸病學(xué)會的肝病與營養(yǎng)學(xué)會[13]，但都集中于肝病的診斷和治療。歐洲的指南都主張使用萊比錫評分確定WD的診斷，該評分系統(tǒng)包括臨床、生化和遺傳測試的組合，包括是否存在K-F環(huán)、神經(jīng)癥狀、血清銅藍(lán)蛋白水平、是否存在抗人球蛋白實驗陰性溶血性貧血、肝銅定量、24小時尿銅排泄(自發(fā)或青霉胺激發(fā)后)和ATP7B突變分析。根據(jù)其存在或不存在，或與正常的變化程度進(jìn)行加權(quán)累積點(diǎn)數(shù)，分別判定為不可能、可能或高度可能[21]。

銅代謝紊亂也隱含在越來越多的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，包括由ATP7A突變引起的軸突神經(jīng)病變亞型，以及常見的遲發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病等。此外，其他銅代謝障礙相關(guān)性疾病還包括門克斯病及其變種、梅德尼克綜合征、哈普克-布倫德爾綜合征、錳儲存障礙(新威爾遜病)、無銅藍(lán)蛋白血癥等[22]。

6 治療

WD的藥物治療需要維持終生，重點(diǎn)是在不引起醫(yī)源性銅缺乏的情況下恢復(fù)負(fù)銅平衡。標(biāo)準(zhǔn)藥物包括增加尿銅排泄的螯合劑(二巰基丙醇、二巰基丙烷磺酸鹽、D-青霉胺、三烯胺)和減少消化道銅吸收的鋅鹽和四硫代鉬酸鹽。由于螯合劑可能會導(dǎo)致一些接受治療的患者出現(xiàn)進(jìn)一步的臨床惡化[11]，必須謹(jǐn)慎進(jìn)行序貫治療和隨后的維持治療。對于無癥狀或臨床前患者，推薦單獨(dú)使用鋅制劑[3]。WD患者對中草藥也有良好的耐受性，目前的證據(jù)還不能推薦中草藥作為WD的單一治療，往往作為維持治療階段的替代藥物[23]。肝移植也已經(jīng)成為肝衰竭患者或?qū)λ幬镏委煵荒褪芑颊叩囊环N最佳選擇，但并非所有指南中都推薦肝移植，因為有些患者可以在沒有肝移植的情況下生存[9]。

7 特殊人群的管理

WD伴代償性肝病患者妊娠是安全的。孕期管理重點(diǎn)應(yīng)放在預(yù)防自然流產(chǎn)、控制母嬰疾病和盡量減少藥物引起的致畸性。沒有理由在懷孕期間停止任何抗銅治療，應(yīng)該由肝病醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生共同管理WD患者的孕期全程，但通常不建議母乳喂養(yǎng)[9,24]。精神障礙的治療應(yīng)考慮到藥物對肝臟的損害，以及藥物對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化的潛在影響。即使那些被認(rèn)為對錐體外系作用較低的藥物，也只能在嚴(yán)重的情況下，以最低的有效劑量和最短的持續(xù)時間使用[11]，并且同樣需要心理科醫(yī)生協(xié)同管理。

8 監(jiān)測

WD的治療類型、性別、基因型、不良事件與治療持續(xù)時間無關(guān)，患者受教育程度和家庭對治療的支持態(tài)度，以及患者對治療的依從性是決定預(yù)后的關(guān)鍵因素[4]。對WD患者的管理每年至少進(jìn)行兩次監(jiān)測，以確定治療的臨床改善情況和生化指標(biāo)變化(如尿銅排泄量和非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平)，評估其依從性并檢測任何治療引起的不良事件。治療中斷很可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的不可逆損傷和急性肝衰竭，但特定階段除外，如孕前、妊娠和哺乳期[9]。像其他慢性肝病一樣，可以通過超聲檢查定期篩查肝硬化并發(fā)癥，特別是肝細(xì)胞癌的有無。

9 小結(jié)

診斷和治療的進(jìn)步使WD患者的前景非常光明。新生兒篩查技術(shù)的發(fā)展可以在癥狀出現(xiàn)之前檢測出大多數(shù)WD患者，及時的干預(yù)減少了患者遲發(fā)的器官損傷和并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)然，早期診治也提高了患者的生活質(zhì)量。診療過程中要注意和干預(yù)與ATP7B突變無關(guān)的遺傳和表觀遺傳因素對WD患者肝臟(如脂肪變)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表現(xiàn)。對于晚期患者，還要重視營養(yǎng)支持。