曾震軍，李墨航

隨著生活水平的提高和飲食結構的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在我國的發(fā)病率也日益增加。NAFLD病情發(fā)展可發(fā)生肝硬化、肝癌等疾病，嚴重威脅生活質量和生命安全[1,2]。由于NAFLD早期癥狀不明顯，人群對NAFLD的知曉率較低，因此對NAFLD人群的早期診斷尤為重要。目前，臨床多以超聲和肝組織活檢判斷肝脂肪變程度。雖然肝穿刺是診斷肝臟疾病的金標準，但其屬于有創(chuàng)檢查，不能作為NAFLD患者的早期診斷方法[3]。既往研究證實血清胰脂肪酶(pancreatic lipase, P-LIP)和脂肪肝指數(fatty liver index， FLI)均與人體脂肪代謝有關，而C反應蛋白(C-reactive protein， CRP)和降鈣素原(procalcitonin，PCT)是反映急性炎癥和感染的敏感指標，脂肪代謝紊亂和慢性炎癥均與NAFLD患者發(fā)病有著緊密的聯系[4]。本研究分析了上述指標診斷NAFLD患者的價值，以為臨床診斷NAFLD提供簡易的方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月～2019年3月我院診治的NAFLD患者86例，男性123例，女性49例；年齡為28～52歲，平均年齡為(39.52±8.37)歲。符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》的診斷標準，經影像學或組織病理學檢查發(fā)現肝臟有彌漫性脂肪病變證據，且患者不存在過量飲酒等其它導致脂肪肝的原因[5]。排除標準：①合并病毒性肝炎和(或)酒精性脂肪肝[6,7]；②合并惡性腫瘤等消耗性疾病；③合并自身免疫性肝炎、肝硬化和肝豆狀核變性。另選擇同期在我院進行健康體檢人群86例作為健康人，兩組研究對象性別和年齡資料均衡性比較，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核并通過。

1.2 研究方法 本研究采用回顧性分析，收集研究對象的基本資料和實驗室檢測指標。采用全自動快速定量法檢測血PCT水平；采用免疫散射比濁法檢測CRP水平；采用酶比色法檢測P-LIP水平；使用日本日立7600-20型全自動生化分析儀檢測血生化指標；平臍位置測量腰圍(waist circumference, WC)；根據體質量和身高計算體質指數(body mass index, BMI)，即BMI=體質量(kg)/身高2(m2)。參照Jung et al報道的FLI評估模型，計算FLI=(e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+ e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745])，其中In為自然對數，e為自然對數的底數[8]。其中CRP、PCT、P-LIP診斷的截斷點分別設定為3.2 μg/L、0.1 μg/L和24.4 U/L，FLI<30表示不存在NAFLD，而當FLI≥30時，則診斷為NAFLD。

2 結果

2.1 兩組血清指標和FLI比較 NAFLD患者血清PCT、CRP和FLI顯著高于，而血清P-LIP水平顯著低于健康人，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

例數PCT(μg/L)CRP(μg/L)P-LIP(U/L)FLINAFLD860.10±0.05①5.6±1.0①27.1±2.4①37.4±3.6①健康人860.04±0.022.8±0.735.8±3.218.2±1.3

與健康人比，①P<0.05

2.2 不同NAFLD患者血清指標和FLI比較 經分層分析，發(fā)現非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)肝硬化患者血清PCT、CRP和P-LIP及FLI顯著高于單純性脂肪肝或NASH患者(P<0.05，表2)。

表2 不同NAFLD患者血清指標和比較

與單純性脂肪肝組比，①P<0.05；與NASH組比，②P<0.05

2.3 各指標及聯合診斷的價值分析 各血清指標及FLI對NAFLD診斷的靈敏度均顯著高于四個指標的聯合診斷，而聯合診斷的特異度更高(P<0.05，表3)。

表3 各指標及聯合診斷價值(%)分析

與其他三指標診斷比，①P<0.05

3 討論

NAFLD發(fā)病機制“二次打擊”學說中描述，脂質代謝異常導致脂肪在肝細胞沉積發(fā)生脂肪肝，蓄積的脂肪過度氧化應激反應，引發(fā)炎癥反應，造成肝細胞持續(xù)性的損傷和修復，發(fā)生肝纖維化和肝硬化[9,10]。本研究發(fā)現NAFLD患者血清PCT、CRP和FLI顯著高于健康人，而血清P-LIP水平顯著低于健康人。單純性脂肪肝、NASH和NASH相關性肝硬化患者血清PCT、CRP、P-LIP及FLI存在顯著性差異。炎癥反應貫穿了NAFLD患者肝細胞損傷的整個過程，且隨病程進展發(fā)生相關的細胞因子水平的變化[11]。肝細胞脂肪性改變激活炎癥反應后，通過趨化單核細胞，增加細胞的濾過性，刺激單核細胞產生分泌大量的炎性因子，而PCT和CRP水平也顯著升高[12]。同時，促進了肝內巨噬細胞黏附和聚集，而巨噬細胞可分泌大量轉化生長因子-β1[13]，后者是一種負向免疫調節(jié)功能的因子，能夠通過形成纖維帽，達到保護受損的肝臟細胞，抑制炎癥反應的作用。轉化生長因子-β1也是一種強力作用的致纖維化的細胞因子，尤其在NAFLD患者小膽管及周圍肝組織受損后，刺激細胞產生纖維組織成分，導致異常組織修復，進一步損傷肝細胞，形成惡性循環(huán)效應，導致炎性因子水平進一步的升高[14-16]。胰腺可分泌脂肪酶參與人體脂肪的代謝。當患者體內脂質代謝異常時，胰腺細胞被大量脂肪組織浸潤，導致胰腺內發(fā)生結構和功能的改變，引起外分泌功能減退或喪失，表現為P-LIP水平降低[17]。同時，脂質代謝紊亂和炎癥反應均可導致NAFLD患者胰島素抵抗。肝臟存在大量的脂肪酸，肝細胞脂蛋白合成和糖異生增多，導致胰島素分泌減少，同時游離的脂肪酸能夠抑制胰島素受體的活性，從而導致患者出現胰島素抵抗。炎癥反應刺激腫瘤壞死因子水平升高，后者能夠抑制脂聯素的產生，促進脂肪分解引起游離脂肪酸水平增高，導致胰島素抵抗?，F階段的研究發(fā)現胰島素-胰腺腺泡軸是調控胰腺分泌P-LIP的關鍵[18]。因此，NAFLD患者胰腺外分泌脂肪酶的能力受到了抑制，導致血清P-LIP水平降低[19]。

FLI是以BMI、WC、TG和GGT四個指標為變量建立的脂肪肝評估模型[20]。根據模型計算公式能夠發(fā)現BMI、WC、TG、GGT水平越高，患者FLI的值越高，即患者患NAFLD的風險越大。肥胖患者是NAFLD患病的高危人群，尤其是腹型肥胖人群。有人在“青少年NAFLD相關危險因素分析”的研究中就發(fā)現了這樣的現象[21]。NAFLD是一種代謝紊亂性疾病，TG在人體內可以起到固定和保護內臟的作用，但在TG積蓄水平升高時，降低了細胞對胰島素的敏感性，促進了肝臟糖脂代謝的異常，造成患者肝功能的損傷，引發(fā)NAFLD，表現為血清GGT、谷草轉氨酶等水平的升高[22,23]。當NAFLD患者炎癥反應水平升高時，由于肝臟細胞高水平的炎性因子活動，造成了肝臟細胞的損傷，引起肝臟代謝功能障礙[25]，且持續(xù)的慢性炎癥反應導致患者肝臟星狀細胞受到刺激活化成為肌成纖維細胞，而肌成纖維細胞可以分泌大量的炎性因子及膠原成分，并通過旁分泌及自分泌的方式促進自身細胞增殖，從而刺激肝星狀細胞的進一步活化，導致肝纖維化的發(fā)生，進一步損傷肝細胞代謝功能，表現為GGT水平升高，因此FLI升高[26-28]。胰腺外分泌功能障礙的患者小膽管出現損傷破壞后，引起肝內膽汁淤積，引起GGT水平的升高，即P-LIP水平越低，GGT水平越高[29]，且P-LIP是一種特殊的酯鍵水解酶，參與了脂質的代謝過程，能夠清除細胞及血液中多余的TG[30]。因此，P-LIP水平降低時，TG水平升高。既往研究已經發(fā)現，FLI在評判NAFLD患者時，相對于肝臟活檢，具有無創(chuàng)、簡單的特點，而且費用低，耗時少，其在臨床的廣泛應用對NAFLD的評估和篩查具有積極的意義[24]。

本研究對各指標診斷NAFLD的價值進行了分析，發(fā)現FLI、CRP、PCT、P-LIP四項聯合診斷NAFLD靈敏度稍低，而特異度顯著提高。當患者體內存在感染或炎癥時，PCT和CRP水平均可升高[31]。P-LIP水平降低即患者胰腺外分泌功能障礙，脂質代謝紊亂引起慢性胰腺炎，病情長期發(fā)展引起胰腺組織纖維化，造成胰管和膽總管開口部位梗阻，造成了膽汁淤積，膽鹽的淤積損傷肝細胞，阻礙了膽汁在消化系統(tǒng)發(fā)揮作用，造成肝細胞代謝紊亂[32]，同時導致細胞外基質的合成和降解平衡失調，導致細胞外基質成分在肝血竇間隙中過度沉積，引起肝血竇毛細血管纖維化，最終導致NAFLD發(fā)展成肝纖維化和肝硬化，但胰腺功能障礙早期人群血清P-LIP水平降低不一定伴有NAFLD的發(fā)生。FLI升高只能說明存在患NAFLD的風險增加，還不能作為診斷NAFLD的金標準。因此，將FLI與血清CRP、PCT和P-LIP聯合診斷，可能提高診斷NAFLD的準確性。

綜上所述，應用FLI診斷NAFLD具有簡單、經濟、無創(chuàng)的優(yōu)點，聯合合適的血清指標將有助于提高診斷的準確性。