吳開(kāi)明，常健菲，王皓宇，聶浩劫

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院， 黑龍江 哈爾濱 150036；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病腎病(DN),主要表現(xiàn)為尿蛋白含量超過(guò)正常的排泄量，是糖尿病(DM)主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腎功能衰竭甚至死亡的主要原因之一[1]，研究報(bào)道[2-3]，糖尿病腎病引發(fā)的腎功能衰竭的發(fā)生率是非糖尿病的17倍，極大增加了糖尿病患者因腎功能衰竭的死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前西醫(yī)尚無(wú)有效防治DN腎功能進(jìn)展性損害的藥物，因此，針對(duì)DN發(fā)病機(jī)制和有效防治途徑的研究具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。近年來(lái)較多研究報(bào)道，DN的發(fā)病機(jī)理與炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)，DN亦被認(rèn)為是一種炎癥性疾病[4]。本研究以益腎斂精泄?jié)岱橹委煼▌t，運(yùn)用芪地降白湯治療糖尿病腎病，分析了臨床療效及對(duì)炎癥因子水平的影響，旨在探討其治療作用機(jī)理，以提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

96例患者均為2013年10月—2015年1月期間收集的門(mén)診及病房DN患者(肝腎陰虛、瘀血濕濁型)。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組48例，對(duì)照組48例。治療組男20例，女28例，年齡(50.16±8.01)歲，糖尿病病程(4.53±1.15)年，糖尿病腎病病程(3.21±0.98)年；對(duì)照組男21例，女27例，年齡(53.74±5.82)歲，糖尿病病程(5.21±1.34)年，糖尿病腎病病程(3.94±1.02)年。治療前兩組患者性別、年齡、病程等比較無(wú)差異(P>0.05)，具有可比性。中途無(wú)患者退出治療。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[5]，DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO糖尿病研究組提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]制定。DN診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Mogensen糖尿病腎病診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合糖尿病和糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合Mogensen DN Ⅲ期-Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)，24 h尿蛋白定量(Upro)小于3.0 g；中醫(yī)證型符合肝腎陰虛、瘀血濕濁型；年齡30～65歲；患者于治療前未接受與本研究相同的藥物；已簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；其他疾病引起的尿蛋白陽(yáng)性者；有嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥者；患有其他嚴(yán)重的慢性病(如惡性腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病等)者；過(guò)敏體質(zhì)者；哺乳及妊娠期婦女。

1.5 治療方法

兩組患者均采用常規(guī)糖尿病基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸貝那普利片(洛汀新，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514)10 mg，每日1次口服；治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用芪地降白湯，組成：黃芪40 g,熟地黃15 g,山茱萸15 g,山藥15 g,牡丹皮15 g,茯苓15 g,澤瀉15 g,桑螵蛸20 g,當(dāng)歸15 g,水蛭7 g,白花蛇舌草20 g，土茯苓20 g等，每日1劑，水煎分2次早晚溫服。3個(gè)月為1個(gè)療程，共觀察1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

分別于治療前、后檢測(cè)空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)、尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[5]。顯效：臨床癥狀、體征消失或明顯改善，24 h Upro下降≥50%，或恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，24 h Upro下降≥30%，<50%。無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，24 h Upro無(wú)變化或升高。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者FBG、2 h PG水平比較

見(jiàn)表1，兩組患者治療前FBG、2 h PG水平比較，無(wú)顯著差異，P>0.05；治療后兩組患者組內(nèi)比較，F(xiàn)BG、2 h PG水平均降低，差異顯著，P<0.05；治療后兩組間比較，無(wú)顯著差異，P>0.05。

表1 治療前后兩組患者FBG、2 h PG水平比較

注：與本組治療前比較,※P<0.05

2.2 治療前后兩組患者24 h Upro、UAER水平比較

見(jiàn)表2，兩組患者治療前24 h Upro、UAER水平比較，無(wú)顯著差異，P>0.05；治療后兩組患者組內(nèi)比較，24 h Upro、UAER水平均降低，差異顯著，P<0.05；治療后兩組間比較，治療組24 h Upro、UAER水平降低優(yōu)于對(duì)照組，差異顯著，P<0.05。

表2 治療前后兩組患者24 h Upro、UAER水平比較

注：與本組治療前比較,※P<0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P<0.05

2.3 治療前后兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達(dá)水平比較

見(jiàn)表3，兩組患者治療前TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達(dá)水平比較，無(wú)顯著差異，P>0.05；治療后兩組患者組內(nèi)比較，TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達(dá)水平均降低，差異顯著，P<0.05；治療后兩組間比較，治療組TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達(dá)水平降低優(yōu)于對(duì)照組，差異顯著，P<0.05。

表3 治療前后兩組患者TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP水平比較

注：與本組治療前比較,※P<0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P<0.05

2.4 治療后兩組患者綜合療效比較

治療后治療組總有效率89.58%，對(duì)照組總有效率66.67%，兩組比較差異顯著，P<0.05。見(jiàn)表4。

表4 治療后兩組患者綜合療效比較

注：與對(duì)照組比較,※P<0.05

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病腎病應(yīng)歸屬于“消渴”疾病范疇，屬消渴病之下消階段，為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)之證。肝腎同源，精血互生，腎精不足，腎氣虧虛，腎之封藏失司致精微外泄，肝腎陰虛是糖尿病腎病的基本病機(jī)；瘀血、濕濁、毒邪夾雜，損傷腎絡(luò)，亦致精微外泄，瘀血濕濁阻絡(luò)為其病理因素且貫穿于疾病的始終[9]。故肝腎陰虛為糖尿病腎病本虛的基本病機(jī)，瘀血濕濁為糖尿病腎病標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，炎癥反應(yīng)是促使糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素，DN是一種炎癥相關(guān)性疾病，即免疫性炎癥。近年來(lái)研究顯示，炎癥反應(yīng)是糖尿病患者血管動(dòng)脈硬化惡性循環(huán)的核心因素，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，纖維化是其最基本和最重要的病理特點(diǎn)，而炎性反應(yīng)即是腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[10]。

TNF-α主要由單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與多種炎癥反應(yīng)的過(guò)程。研究顯示[11]，TNF-α水平隨著DN病情進(jìn)展而升高，同時(shí)TNF-α水平升高亦可提示DN發(fā)生概率增大。DN患者血清中TNF-α水平普遍升高，且TNF-α表達(dá)水平與尿蛋白水平程正相關(guān)[12-13]。IL-18是一種多效促炎因子，它與DN的尿蛋白排泄相關(guān)，腎小球?yàn)V過(guò)率隨著DN患者血清中IL-18水平的升高而下降，IL-18表達(dá)水平的升高提示并促進(jìn)DN的發(fā)生與發(fā)展[14]。IL-6是活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，作為一種機(jī)體在免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的重要介質(zhì)，具有多種生物學(xué)活性是多效性細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能。IL-6水平被認(rèn)為是DN進(jìn)展的重要標(biāo)志，研究報(bào)道[15]，IL-6在DN大鼠腎組織中基因表達(dá)和尿液中水平均顯著增加，且增加程度與腎損傷程度呈正相關(guān)。IL-6可通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞合成C反應(yīng)蛋白，加重腎臟損害[16]，認(rèn)為C反應(yīng)蛋白水平升高是2型糖尿病微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。

芪地降白湯由黃芪、熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉、桑螵蛸、當(dāng)歸、水蛭、白花蛇舌草、土茯苓等組成，全方益腎斂精泄?jié)?，?biāo)本兼治，具有治療糖尿病腎病，減少蛋白尿的作用。方中黃芪大補(bǔ)中氣，使氣行血亦行；熟地黃補(bǔ)血滋陰，益腎填精共為君藥。山藥、山萸肉補(bǔ)益脾腎，亦能固精，茯苓、澤瀉健脾利水，滲濕泄?jié)?，可利腎絡(luò)之濕濁從小便而去；牡丹皮既可活血，又能清相火，所含丹皮酚及其以外的糖苷類(lèi)成分均有抗炎作用，共為臣藥。桑螵蛸補(bǔ)腎固精縮尿，為肝腎命門(mén)藥也，功專(zhuān)收澀；當(dāng)歸補(bǔ)血活血行血，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，為血中之氣藥；白花蛇舌草、土茯苓清熱解毒，利濕通淋，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用；水蛭通經(jīng)活絡(luò)，可搜剔腎絡(luò)，剔除邪毒，具有抗炎、抗纖維化作用，水蛭素中的消炎酶是其發(fā)揮抗炎作用的主要成分，共為佐藥。

本研究結(jié)果證實(shí)，DN患者存在炎癥指標(biāo)水平升高，提示炎癥因子可能是促進(jìn)DN發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。研究結(jié)果顯示芪地降白湯能明顯降低炎癥因子TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達(dá)水平，故可推論，降低上述炎癥因子的釋放可阻止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。本研究結(jié)果顯示芪地降白湯能明顯改善DN患者的臨床癥狀和體征，降低24 h Upro、UAER水平，降低炎癥因子TNF-α、IL-18、IL-6、Hs-CRP表達(dá)水平，作用明顯優(yōu)于對(duì)照組。臨床研究證實(shí)了芪地降白湯治療糖尿病腎病的有效性，其更多機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。