喬金翰，劉德華，王少雷，史國棟，魏 宏

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)遼寧省腫瘤醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽 110042；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院介入放射科，遼寧 沈陽 110042)

近年來我國胃癌發(fā)病率增加，且患者趨于年輕化[1-2]。早期胃癌診治率低于10%[3]，多數(shù)患者確診時已為中晚期，失去外科手術(shù)機會?；瘜W(xué)治療(簡稱化療)是中晚期胃癌患者的主要治療方式之一，目前SOX方案(奧沙利鉑+替吉奧)是臨床治療中晚期胃癌的主要化療方案，其療效及安全性均得到證實[4-6]，但通過靜脈滴注聯(lián)合口服的給藥方式并不能保持病灶局部高血藥濃度。本研究探討DSA引導(dǎo)下選擇性動脈置管持續(xù)灌注化學(xué)藥物治療中晚期胃癌的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2017年9月遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的80例中晚期胃癌患者的臨床資料，男62例，女18例，年齡31～76歲，平均(60.2±8.6)歲，TNM分期Ⅲ期38例、Ⅳ期42例。納入標準：①經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)確診為中晚期胃癌；②肝、腎、心、肺功能及骨髓造血功能無明顯異常；③消化系統(tǒng)無梗阻及出血等嚴重并發(fā)癥；④無腫瘤化療史；⑤無介入置管禁忌證；⑥無其他臟器原發(fā)惡性腫瘤；⑦無碘過敏史；⑧患者及家屬知情同意。排除標準：①有影響患者自訴能力的腦轉(zhuǎn)移、嚴重腦疾病或精神疾??；②妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論并通過。

采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組男30例，女10例，平均年齡(60.7±8.4)歲，腫瘤位于胃底賁門8例、胃體8例、胃竇24例，TNM分期Ⅲ期18例、Ⅳ期22例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例、肝轉(zhuǎn)移19例、鄰近結(jié)構(gòu)受侵3例，癌癥相關(guān)疲勞(cancer-related fatigue, CRF)評分3.87±1.62；對照組男32例，女8例，平均年齡(59.7±8.8)歲，腫瘤位于胃底賁門10例、胃體6例、胃竇24例，TNM分期Ⅲ期20例、Ⅳ期20例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例、肝轉(zhuǎn)移18例、鄰近結(jié)構(gòu)受侵2例，CRF評分3.70±1.55。

1.2 儀器與方法 采用Toshiba CAS-8000V DSA機為引導(dǎo)設(shè)備。觀察組：采用Seldinger改良技術(shù)穿刺股動脈并插入血管鞘，在DSA透視下將5Fr-RH導(dǎo)管插入至腹腔干動脈進行造影，根據(jù)造影顯示的原發(fā)腫瘤染色區(qū)域，選擇需超選擇置管的供血動脈。病灶如位于胃底賁門及胃體小彎側(cè)，將導(dǎo)管留置于胃左動脈內(nèi)；病灶位于胃體大彎側(cè)及胃竇部，則將導(dǎo)管留置于胃-十二指腸動脈內(nèi)。經(jīng)導(dǎo)管推注多拉司瓊25 mg及地塞米松注射液10 mg。推注完畢后將5Fr-RH管外連可來福接頭并固定于體表，而后經(jīng)導(dǎo)管泵入化療藥物，先泵注奧沙利鉑100 mg/m2(60 mg/h)，后泵注5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil， 5-FU)1 000 mg/m2(55 mg/h)，于泵注5-FU時同步開始靜脈滴注亞葉酸鈣 0.3 g，連續(xù)給藥3天，末次給藥結(jié)束后拔出導(dǎo)管。2～3周后再行下一周期動脈化療，直至隨訪期滿、疾病進展或患者無法耐受。

對照組：采用SOX方案化療。具體方法：每周期第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2；第1～14天飯后口服替吉奧膠囊60～80 mg/m2，2次/天。間隔3周再行下一周期治療，直至隨訪期滿、疾病進展或患者無法耐受。

1.3 相關(guān)指標觀察 對全部患者進行隨訪，終點為出現(xiàn)疾病進展、不耐受或隨訪期滿24個月，統(tǒng)計隨訪期間轉(zhuǎn)化手術(shù)、失訪及無法耐受患者例數(shù)。①近期療效：根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版(Recist v1.1)[7]，按照完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)及疾病進展(progressive disease， PD)評價2組化療3、6個周期結(jié)束時的療效，CR、PR及轉(zhuǎn)化手術(shù)均認為有效。②不良反應(yīng)：根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評價標準4.0[8]評價2組化療6個周期內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。③遠期療效：繪制2組患者(排除轉(zhuǎn)化手術(shù)患者及無法耐受患者)隨訪24個月時無進展生存時間曲線，比較2組無進展生存時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。年齡、CRF評分以±s表示，組間比較采用t檢驗；性別、不良反應(yīng)、療效等計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-Rank比較2組間無進展生存期。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者性別(χ2=0.287，P=0.592)、年齡(t=0.503，P=0.617)、腫瘤部位(χ2=0.508，P=0.776)、臨床分期(χ2=0.201，P=0.654)、轉(zhuǎn)移情況(χ2=0.194，P=0.907)及CRF評分(t=0.493，P=0.624)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2組均出現(xiàn)白細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase， ALT)升高，對癥處理后均緩解，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)所致死亡(Ⅴ級)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05，表1)。

3個周期治療結(jié)束時，觀察組轉(zhuǎn)化手術(shù)0例、失訪2例、無法耐受2例，36例完成治療，CR 1例、PR 24例、SD 6例、PD 5例，治療有效率69.44%(25/36)。對照組轉(zhuǎn)化手術(shù)2例(完成)、失訪1例、無法耐受0例，39例(包括轉(zhuǎn)化手術(shù)患者)完成治療，CR 0例、PR 13例、SD 18例、PD 6例，治療有效率38.46%(15/39)；2組治療有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.062，P=0.028)。

6個周期治療結(jié)束時，觀察組轉(zhuǎn)化手術(shù)6例、失訪4例、無法耐受2例，34例完成，CR 1例(圖1)、PR 13例、SD 2例、PD 12例，治療有效率58.82%(20/34)；對照組轉(zhuǎn)化手術(shù)6例、失訪4例、無法耐受0例，36例完成，CR 0例、PR 9例、SD 4例、PD 17例，治療有效率41.67%(15/36)；2組治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.307，P=0.511)。

隨訪24個月，觀察組、對照組中位無進展生存期分別為6.5、6.0個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=4.186，P=0.041，圖2)。

3 討論

目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南Ⅰ類證據(jù)推薦，對于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌，首選5-FU或卡培他濱聯(lián)合順鉑靜脈化療[9]，聯(lián)合應(yīng)用亞葉酸鈣與5-FU可起到增效作用。奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，與DNA結(jié)合速率顯著優(yōu)于順鉑，且與5-FU具有協(xié)同抗腫瘤作用。因此，本研究選擇奧沙利鉑、5-FU動脈持續(xù)灌注聯(lián)合亞葉酸鈣同步靜脈滴注，作為介入置管持續(xù)動脈灌注的化療方案(改良FOLFOX方案)。

表1 2組不良反應(yīng)比較(例，n=40)

圖1 進展期胃癌患者，男，46歲，觀察組 A、B.動脈置管持續(xù)灌注化療前，腹部增強CT示原發(fā)病灶(A，箭)及肝轉(zhuǎn)移灶(B，箭)； C、D.化療3個周期結(jié)束時，原發(fā)病灶(C，箭)及肝轉(zhuǎn)移灶(D，箭)均縮小，療效評價為PR； E、F.動脈置管持續(xù)灌注化療6個周期結(jié)束時，原發(fā)病灶(E，箭)及肝轉(zhuǎn)移灶(F，箭)均消失，療效評價為CR

圖2 2組患者無進展生存曲線

姜宇東等[10]報道采用區(qū)域置管動脈灌注化學(xué)藥物治療中晚期胃癌，將導(dǎo)管置于腹腔干動脈進行持續(xù)灌注，發(fā)現(xiàn)該方案治療中晚期胃癌安全有效。本研究超選腫瘤供血動脈進行持續(xù)灌注。與傳統(tǒng)靜脈化療及一過性動脈灌注化療相比，超選擇性動脈置管持續(xù)灌注化療可使化療藥物長時間直接作用于腫瘤病灶局部，使病灶局部血藥濃度顯著提高，提升化療藥物的利用率，減少常規(guī)化療給藥途徑使大量化療藥物分布于血流豐富的非靶器官如肝、腎等所致部分藥物失活及非靶器官損害[11]。動脈置管持續(xù)灌注化療的核心步驟在于置管，導(dǎo)管留置準確與否直接影響療效及預(yù)后。由于約7.80%～21.29%的胃癌患者胃左動脈起自肝動脈而非腹腔干動脈[12-14]，故在置管術(shù)中尋找腫瘤責(zé)任動脈困難時，應(yīng)觀察有無起自肝動脈的胃左動脈，并應(yīng)判斷其是否參與腫瘤供血。

本研究化療3個周期時，觀察組CR 1例，PR 24例，CR患者因本人意愿未選擇根治性手術(shù)切除，部分PR患者因經(jīng)濟、年齡、身體狀況等原因選擇繼續(xù)接受介入治療；對照組無CR病例，PR 13例，轉(zhuǎn)化手術(shù)2例；觀察組治療有效率高于對照組。分析遠期療效，本研究隨訪24個月時觀察組無進展生存期長于對照組，表明動脈置管持續(xù)灌注化療的遠期療效更好；且治療期間2組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及程度基本相同，均在對癥治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而死亡病例，提示動脈置管持續(xù)灌注化療的安全性較好。6個周期化療結(jié)束時，本研究2組治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能在于腫瘤供血動脈末梢循環(huán)硬化、閉塞，并初步建立新的側(cè)支循環(huán)，降低了動脈置管的化療效果。

本研究未對肝轉(zhuǎn)移灶進行針對性治療，隨訪證實肝轉(zhuǎn)移灶均得到不同程度緩解，但因樣本量小而未行統(tǒng)計學(xué)分析。

綜上所述，動脈置管持續(xù)灌注化學(xué)藥物治療中晚期胃癌的短期療效與無進展生存期均優(yōu)于SOX方案化療，且安全性較好。但本研究例數(shù)較少，且缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，有待進一步完善。