胡興龍，王勝智，吳敏良，李志偉

（中國人民解放軍第五醫(yī)學中心 普通外科/肝膽外科，北京 100039）

在原發(fā)性肝癌中，肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細胞癌的第二常見腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內呈上升趨勢[1]。ICC為原發(fā)性肝內膽管柱狀上皮的惡性腺體型腫瘤，為常見的肝臟膽道系統(tǒng)腫瘤[2]。由于ICC早期主要累及膽道內壁，少數(shù)病例可累計肝細胞間質成分以及肝小葉全層，但70%左右的I C C 無特異性的黃疸、高熱以及腹痛等體征，必須依靠血管造影或者經(jīng)皮穿刺進行活檢確診[3-4]。臨床上40%～50%的ICC患者臨床確診時需要進行手術切除病灶，不幸的是，即使在治療性手術后，接受肝切除術者的臨床結果也令人失望，部分研究證實ICC患者肝部分切除術后的中位生存時間不足48個月，5年生存率較低，僅為30%～35%[5-9]。此外，包括全身化療和放療在內的輔助療法的療效還不清楚，也沒有標準的標準[10]。許多因素已被發(fā)現(xiàn)可以預測ICC手術后的預后，但是對于那些能夠顯著獨立影響生存率的因素還沒有達成共識[11-16]。此外，由于接受手術治療的ICC患者的生存率較低，因此很難準確評估長期生存的預后因素。本研究探討影響ICC患者預后的風險因素，期以為評估遠期ICC患者的臨床轉歸提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取67例在本院肝膽外科接受根治性手術治療的ICC患者作為研究對象。其中男41例，女性26例；年齡42～75歲，平均年齡（61.4±9.9）歲，腫瘤直徑范圍2.9～9.4 cm，平均直徑（4.1±2.1）cm?；颊咭话闩R床資料見表1。

表1 67 例患者的一般資料

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準 ⑴ICC 患者的診斷主要依據(jù)術前彩超、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、 磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查及術后病理學檢查作為診斷依據(jù)；⑵ 均在本院接受手術治療；⑶ 術后對患者進行隨訪觀察，各項基礎資料、隨訪資料齊全。

1.2.2 排除標準 ⑴ 合并肝門部膽管細胞癌、原發(fā)性肝癌、或其他類型膽道系統(tǒng)腫瘤的患者；⑵ 會影響患者生存時間的重大疾?。▏乐啬X血管疾病、嚴重心肺疾?。?；⑶ 資料不完整。

1.3 手術方法

患者術前常規(guī)檢查胸片、心電圖、腹部超聲以及CT，對于肝內膽管癌的臨床分期以及術前手術禁忌證進行排除。手術取仰臥位，常規(guī)腹部消毒鋪單，腹部正中切口，探查腹腔，探查膽總管、門靜脈以及膽囊三角等位置時注意避免損傷血管。根據(jù)病變部位進行肝門血管結扎，然后行根治性手術切除及相應的淋巴結清掃，術后常規(guī)探查出血點，采用2-0的薇喬線縫合止血，放置引流以及放粘連敷料，逐層關腹。術中均行常規(guī)淋巴結清掃，清掃范圍包括肝門及第12、13、8組淋巴結[17-20]。

1.4 隨訪及結局分析

對6 7 例患者進行隨訪觀察（電話、門診定期隨診的方式），主要記錄患者的死亡、生存情況，計算患者1、2、3年的存活率情況；統(tǒng)計兩組患者的基礎資料，分析影響ICC患者生存時間的主要危險因素。隨訪截止2019年10月30日。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)分析在SAS 9.3軟件包中處理，正態(tài)分布的計量指標采用均數(shù)±標準差（）表示；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-meier法，中位生存時間比較采用Log-rank秩檢驗；多因素分析采用Cox比例回歸風險模型；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者的生存預后情況分析

在36個月的隨訪觀察中，67例患者中有3例失訪，術后1年生存40例（59.70%），術后2年生存2 4 例（3 5.8 2%），術 后3 年 生 存1 2 例（17.91%）；中位生存時間為22.5個月（圖1）。

圖 1 67 例患者遠期生存預后函數(shù)圖

2.2 各種因素對ICC 患者遠期預后的影響分析

采用Log-rank 秩檢驗發(fā)現(xiàn)：病灶最大徑、病灶數(shù)目、血管浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移、分化程度、CA19-9、TNM分期與ICC患者術后的生存時間有關（P＜0.05）（表2）。

2.3 ICC 患者術后遠期預后的多因素分析

采用C o x 比例回歸風險模型對2.2 中單因素分析具有統(tǒng)計學意義的因素進行分析，結果顯示：病灶多發(fā)（O R=1.7 2 9）、血管浸潤（OR=2.085）、淋巴結轉移（OR=1.816）、遠處轉移（OR=1.902）、低分化（OR=1.560）、CA19-9≥37 U/ml（OR=1.719）是影響ICC患者術后遠期預后的獨立危險因素（表3）。

表 2 ICC 患者術后遠期預后的單因素影響分析

表3 ICC 患者術后遠期預后的多因素分析

3 討 論

ICC是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%～15%[21-23]。手術切除是治療IHCC的有效方法，由于ICC的術后進展和危險因素很多，所以手術后的臨床效果仍然不容樂觀[24-26]。因此探討ICC患者的臨床特征對于術后結局的影響，對于提高療效和更準確的評估預后具有重要的現(xiàn)實意義。

本研究對于納入67例ICC患者進行分析， 其中 男41 例，女26 例；年 齡42 ～75 歲，平 均 年 齡（61.4±9.9）歲。腫瘤直徑2.9～9.4 cm，平均直徑（4.1±2.1）cm；病灶數(shù)目（1.2±0.4）個。在36 個月的隨訪觀察中3 例患者失訪，術后1年40例患者生存（59.70%），術后2 年24 例患者生存（3 5.8 2%），術后3 年12 例患者生存（17.91%）；中位生存時間22.5個月。Ma等[12]報道了429例ICC患者的5年生存率為33.3%，袁野等[2]報道46例混合型肝細胞-膽管細胞癌的1、2、3年的生存率分別為64.44%、46.67%、31.11%；劉艷艷等[15]報道92例ICC患者的1、2、3年的生存率分別為60.35%、39.66%、17.24%，由此可見，相比于國內外相關流行病學統(tǒng)計以及本地區(qū)的相關ICC遠期預后的效果分析，本組患者的術后生存率以及中位生存時間均較短，可能是因為本研究中AJCC分期為III期T3N0M0的患者較多（30.0%）。采用Log-rank 秩檢驗發(fā)現(xiàn)：病灶最大徑、病灶數(shù)目、血管浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移、分化程度、CA19-9、TNM分期與ICC患者術后的生存時間有關。病灶最大徑、病灶數(shù)目可影響到術中肝葉切除的范圍，門靜脈結扎后雖然可以短暫性阻斷肝臟血流進而有利于完整切除病灶，但肝內膽管分支較多，原發(fā)性膽管癌的多發(fā)可影響到不同肝葉的分解處肝小葉或者間質成分的侵犯[27-28]，病灶較大以及數(shù)目較多的ICC患者，隱匿型微小膽管癌以及肝內多部位侵犯的幾率較高，術后容易復發(fā)，預后不佳。血管浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移、分化程度是反映ICC病理侵犯程度以及細胞學分化水平的重要指標。Hanazaki等[14]發(fā)現(xiàn)，ICC肝切除術后的預后取決于淋巴結轉移。李書紅等[29]分析了接受手術切除且經(jīng)病理確診的59例ICC患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)手術切除患者術前CA19-9＞35 U/mL是影響生存的危險因素，周少君[30]證實根治性切除術是ICC患者獲得長期生存的重要治療手段，CA19-9升高（≥37 U/mL）是影響ICC患者術后復發(fā)和長期生存的重要不良預后因素，與本研究結果一致。采用Cox比例回歸風險模型分析發(fā)現(xiàn)：病灶多發(fā)（OR=1.729）、血管浸潤（OR=2.085）、淋巴結轉移（OR=1.816）、遠處轉移（OR=1.902）、低分化（OR=1.560）、CA19-9≥37 U/mL（OR=1.719）是影響ICC患者術后遠期預后的獨立危險因素。Ma等[12]研究發(fā)現(xiàn)CA 19-9（≥38 U/mL）、淋巴結轉移和淋巴血管侵犯是ICC術后生存的獨立危險因素。CA19-9（＜38 U/mL）和組織學類型是預測10年以上生存率的獨立因素。在這些因素中，CA19-9是一個容易且客觀測量的術前實驗室指標，因此對低CA19-9患者應實施更積極的手術治療，另外除對CA19-9高水平患者行根治性切除外，還需進一步研究輔助治療，以提高生存率。肝內膽管癌肝切除術后的預后取決于淋巴結轉移

綜上所述，ICC患者切除術后總體生存率及中位生存率較低，病灶多發(fā)、血管浸潤、淋巴結轉移等幾項因素是影響ICC患者遠期預后的獨立危險因素，CA19-9是反映預后的獨立性指標，臨床上ICC術后的患者，可早期監(jiān)測CA19-9的波動進而評估患者的臨床轉歸。本研究提示臨床上對于具有以上相關因素的患者應加強隨訪，必要時可以聯(lián)合放化療、靶向治療或免疫治療等以改善患者的預后。本研究樣本量較少及隨訪時間不夠長，有待在后續(xù)工作中密切監(jiān)測并關注此類患者的病理及臨床特征，據(jù)此為患者提供個性化及更科學的診治方案。