付虹

瘢痕妊娠指受精卵著床部位位于剖宮產(chǎn)的子宮瘢痕處向子宮肌肉層生長(zhǎng)[1，2]。當(dāng)前隨著剖宮產(chǎn)率的增高，該病的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。因其無(wú)特殊臨床特征，故容易被誤診或漏診，在臨床上也出現(xiàn)盲目清宮等情況，可導(dǎo)致子宮大出血甚至危及患者生命[3，4]。瘢痕妊娠屬高危妊娠，不過(guò)妊娠部位的血液供給非常豐富，直接進(jìn)行手術(shù)以終止妊娠可能會(huì)引起大出血等，水囊引產(chǎn)如操作不當(dāng)時(shí)也可以引起子宮破裂，利凡諾爾引產(chǎn)可以引起宮頸和后穹窿的裂傷甚至子宮破裂，為此在妊娠早期多采用藥物治療[5，6]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為對(duì)于瘢痕妊娠應(yīng)先進(jìn)行保守治療從而降低妊娠物的血液供給，促使妊娠物的活力明顯降低或死亡，再行手術(shù)等操作使妊娠終止[7]。米非司酮是孕刺激受體拮抗劑，可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生[8]；而當(dāng)機(jī)體孕酮作用被阻斷后，此藥對(duì)富含孕酮受體的蛻膜組織具有一定的影響，使其發(fā)生出血和變性等，從而達(dá)到分離蛻膜與絨毛膜板的效果，最終使胚胎游離排除[9]。甲氨蝶呤是抗葉酸代謝藥物，可使絨毛變性壞死，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，進(jìn)而使胚胎死亡[10，11]。本文分析研究聯(lián)合使用米非司酮和甲氨蝶呤治療瘢痕妊娠對(duì)機(jī)體細(xì)胞因子分析的影響，以明確聯(lián)合用藥的機(jī)制與作用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2018年5月我院診治的78例瘢痕妊娠患者作為研究對(duì)象，根據(jù)不同的治療方法分為對(duì)照組(n=38)和觀察組(n=40)。2組患者的停經(jīng)時(shí)間、剖宮產(chǎn)次、患病距上次剖宮產(chǎn)時(shí)間、瘢痕厚度、孕囊大小、孕周等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

組別剖宮產(chǎn)次(次)距上次剖宮產(chǎn)時(shí)間(年)孕周(周)孕囊大小(mm2)年齡(歲)停經(jīng)時(shí)間(d)瘢痕厚度(mm)觀察組(n=40)2.11±0.244.10±0.4220.42±1.381 103.29±224.1029.44±2.4952.20±8.243.87±1.24對(duì)照組(n=38)1.98±0.454.00±0.8220.31±1.841 067.29±198.2929.13±3.8251.88±9.113.91±1.22t值0.3820.1830.1550.3440.2840.4490.100P值0.6030.7110.7440.5610.6440.5010.866

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲；患者知情同意本研究；通過(guò)超聲檢查，結(jié)合剖宮產(chǎn)史、血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)及術(shù)后病理檢查結(jié)果診斷為瘢痕妊娠；自愿要求進(jìn)行引產(chǎn)，孕中期16～24周；研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者；合并心臟病、哮喘、癲癇及肝、腎疾??；合并各種急性感染性疾病或慢性疾病的急性發(fā)作；臨床資料缺乏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：給予米非司酮治療，米非司酮(上海新華聯(lián)制藥有限公司)300 mg，分3次間隔12 h口服，于第2天早上服完后2 h給予米索前列醇片(浙江仙琚制藥股份有限公司)400 μg口服，間隔2 h給藥1次。

1.3.2 觀察組：在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給予氨蝶呤全身用藥治療，肌內(nèi)注射甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)50 mg/m2，隔日1次，共3次。2組都待周圍血流減少，妊娠物縮小，血β-HCG 顯著下降≥15%后進(jìn)行清宮術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組的引產(chǎn)成功率，比較術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間等。(2)療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：在臨床癥狀方面明顯改善，未出現(xiàn)內(nèi)出血，內(nèi)妊娠試驗(yàn)在治療后15 d轉(zhuǎn)陰；顯效：血β-HCG呈進(jìn)行性下降，治療后15 d內(nèi)恢復(fù)或未恢復(fù)正常，然后通過(guò)復(fù)查30 d內(nèi)恢復(fù)正常。無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)甚或出現(xiàn)惡化的情況。(治愈+顯效)/例數(shù)×100%=總有效。(3)記錄2組用藥到宮縮時(shí)間、宮縮至妊娠物排出時(shí)間等。(4)治療前后采集患者5 ml的外周靜脈血，進(jìn)行3 000/min轉(zhuǎn)的離心運(yùn)動(dòng)，時(shí)長(zhǎng)為10 min，選擇上層血清然后存儲(chǔ)到冰箱中，其中溫度恒定在-30℃，采用ELISA 檢測(cè)白介素-2(IL-2)、γ-干擾素(INF-γ)表達(dá)水平。

2 結(jié)果

2.1 2組用藥到宮縮時(shí)間、宮縮至妊娠物排出時(shí)間比較 所有患者用藥過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組的用藥到宮縮時(shí)間、宮縮至妊娠物排出時(shí)間顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別用藥到宮縮時(shí)間宮縮至妊娠物排出時(shí)間觀察組(n=40)5.26±1.225.04±0.11對(duì)照組(n=38)7.35±1.927.09±1.13t值8.5536.784P值0.0020.010

2.2 2組引產(chǎn)情況比較 所有患者順利引產(chǎn)，觀察組的血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、術(shù)中出血量和術(shù)后住院時(shí)間均明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別術(shù)中出血量(ml)術(shù)后住院時(shí)間(d)血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間(d)觀察組(n=40)273.44±62.445.52±2.1112.49±2.55對(duì)照組(n=38)378.20±64.559.63±1.4819.77±4.11t值9.74211.4728.922P值0.0000.0000.001

2.3 2組療效比較 觀察組的治療總有效率為97.5%明顯高于對(duì)照組的84.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4 2組IL-2、INF-γ變化比較 2組治療后的血清IL-2、INF-γ水平顯著高于治療前，且觀察組也顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

3 討論

瘢痕妊娠指孕囊或囊胚著床于剖宮產(chǎn)后的子宮切口瘢痕處，屬于比較罕見(jiàn)的異位妊娠特殊類型[12]。該病的發(fā)病機(jī)制還不明確，有學(xué)者認(rèn)為剖宮產(chǎn)后患者子宮瘢痕處血管增生血流較豐富，伴隨有子宮內(nèi)膜炎、瘢痕黏連、子宮過(guò)度收縮，受精卵游移至瘢痕處進(jìn)行著床種植[13]。目前該病公認(rèn)的發(fā)病因素主要包括切口瘢痕寬大、組織胺生化異常、內(nèi)分泌紊亂等。如果不及時(shí)對(duì)瘢痕妊娠進(jìn)行診治，則會(huì)出現(xiàn)腹腔內(nèi)大出血和子宮破裂等情況，對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的危害[14，15]。

表4 2組療效比較 例(%)

組別IL-2治療前治療后t值P值INF-γ治療前治療后t值P值觀察組(n=40)33.92±10.4484.63±10.1425.0330.00047.41±12.48100.87±20.5326.9110.000對(duì)照組(n=38)32.76±8.1167.20±8.8818.0670.00048.09±11.2487.18±13.5619.0040.000t值0.4448.8830.3556.853P值0.5040.0010.6110.010

手術(shù)直視下清除病灶是最為快速而有效的治療方法，但對(duì)患者的創(chuàng)傷比較大，很多患者在就診時(shí)也不一定具有手術(shù)指征[16]。米非司酮與孕激素受體有較強(qiáng)的親和力，可引起受體二聚化，并能使受體二聚體結(jié)合于DNA的選擇性序列，使孕酮失去生理活性，無(wú)法維持子宮內(nèi)膜的蛻膜化，導(dǎo)致胚胎停止發(fā)育[17]。并且在米非司酮的作用下，孕激素生物活性受到抑制，引起蛻膜組織中網(wǎng)狀纖維溶解、斷裂，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞內(nèi)的分泌與釋放并激活松弛素，從而誘發(fā)流產(chǎn)。甲氨蝶呤是抗葉酸代謝藥物，致使絨毛變性壞死，可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，進(jìn)而使胚胎死亡[18]。本研究顯示在用藥過(guò)程中患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，觀察組宮縮時(shí)間、宮縮至妊娠物排出時(shí)間顯著少于對(duì)照組(P<0.05)；患者都順利引產(chǎn)，觀察組的血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、術(shù)中出血量和術(shù)后住院時(shí)間均明顯少于對(duì)照組(P<0.05)，表明聯(lián)合用藥可促進(jìn)引產(chǎn)與患者康復(fù)。

當(dāng)確認(rèn)為瘢痕妊娠，需要立刻進(jìn)行處理，第一時(shí)間將妊娠物排除，減少出血，最大限度的保留生育功能。其方法主要包括了手術(shù)治療等，然而其治療方法尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，單純的手術(shù)治療會(huì)增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]。米非司酮的作用主要是促進(jìn)膠原降解，使宮頸軟化、成熟，使內(nèi)源性前列腺素升高，促進(jìn)子宮收縮。甲氨蝶呤是通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，從而對(duì)細(xì)胞合成產(chǎn)生阻礙，使得子宮瘢痕處妊娠組織停止發(fā)育逐漸被吸收[20]。甲氨蝶呤具有較高的安全性，不會(huì)導(dǎo)致下次妊娠胎兒畸形率。本研究顯示觀察組的治療總有效率為97.5%顯著高于對(duì)照組的84.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從機(jī)制上分析，二者的聯(lián)合使用可興奮子宮肌引起子宮收縮，在宮縮的協(xié)同作用下迅速擴(kuò)張，加速分解膠原纖維，進(jìn)一步促宮頸成熟，也提高二者藥物的利用率，且吸收緩慢，下降緩慢，也可在提高引產(chǎn)效果的前提下減少藥物的不良反應(yīng)[21]。

瘢痕妊娠主要是受精卵著床于患者的剖宮產(chǎn)瘢痕部并植入肌肉層，形成凸向腹腔和膀胱的包塊，早期表現(xiàn)為腹部疼痛和陰道內(nèi)無(wú)規(guī)則的出血，隨著病程的進(jìn)展，可導(dǎo)致血管破裂，引起宮內(nèi)大出血[22]。IL-2 和INF-γ是Th1 類細(xì)胞的標(biāo)志性因子，當(dāng)Th1占劣勢(shì)時(shí)，免疫反應(yīng)以體液免疫為主，會(huì)干擾機(jī)體的胚胎置入[23]。甲氨蝶呤具有較強(qiáng)殺滅胚胎作用，從而減少引產(chǎn)術(shù)中以及術(shù)后的出血。米非司酮可改變蛻膜和絨毛鞘糖酯含量及組分，有可能抑制蛻膜與胚泡的粘附以及對(duì)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不利的效果；還可拮抗外源性雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的有絲分裂效應(yīng)，促使內(nèi)膜厚度明顯減小，抑制分泌活性與內(nèi)膜增生[24]。本研究顯示2組治療后的血清IL-2、INF-γ水平顯著高于治療前，觀察組也顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示二者的聯(lián)合使用更有利于調(diào)節(jié)患者Th1細(xì)胞因子水平，改善機(jī)體細(xì)胞因子表達(dá)，從而促進(jìn)患者康復(fù)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療瘢痕妊娠能促進(jìn)引產(chǎn)，提高治療效果，促進(jìn)患者康復(fù)，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)血清IL-2、INF-γ等細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。