賈琳鈺 王輝 姜蘇娟 趙娜 盧發(fā)強(qiáng) 付強(qiáng) 高天明 劉麗霞

近年來，隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的不斷完善及治療技術(shù)的飛速發(fā)展，更加全面化、個(gè)體化的治療方案很大程度上延緩了婦科惡性腫瘤患者的病程進(jìn)展，極大降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高遠(yuǎn)期生存率，并改善患者的生存質(zhì)量[1]。但有研究結(jié)果顯示，血液高凝狀態(tài)及血栓的發(fā)生是婦科惡性腫瘤患者非常常見的并發(fā)癥及致死原因[2]。有研究證實(shí)血液高凝狀態(tài)及靜脈血栓有助于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。因此，早期診斷血液高凝狀態(tài)并且及時(shí)給予干預(yù)，對(duì)于婦科惡性腫瘤的治療及靜脈血栓的預(yù)防具有重要的臨床意義[4]。目前臨床普遍通過檢測(cè)包含血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體(D-dimer，D-D)在內(nèi)的常規(guī)凝血四項(xiàng)來評(píng)估患者凝血功能，該方法能在一定程度上反應(yīng)患者的凝血狀態(tài)，但近年有研究表明常規(guī)凝血(CCTs)對(duì)于血液高凝狀態(tài)的評(píng)價(jià)遠(yuǎn)不及低凝狀態(tài)敏感，且該方法是將凝血過程分為不同的片段，無法達(dá)到整體化、動(dòng)態(tài)化監(jiān)測(cè)患者的凝血功能的目的[5]。血栓彈力圖(thromboel-astograph,TEG)是通過少量全血模擬記錄血管內(nèi)凝血開始、血凝塊形成及纖溶的整體動(dòng)態(tài)過程，通過監(jiān)測(cè)凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能等指標(biāo)全面評(píng)估凝血狀態(tài)[6]。研究表明，TEG在評(píng)估凝血功能狀態(tài)方面優(yōu)于PT、INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率)、APTT、CT、PLT等常規(guī)方法[7]。筆者所見目前TEG在評(píng)估婦科惡性腫瘤患者凝血功能方面的研究較少，特別是TEG聯(lián)合CCTs在預(yù)測(cè)婦科惡性腫瘤患者血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用價(jià)值基本未見到。因此，本研究就此方面展開討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月至2019年4月大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的70例婦科惡性腫瘤患者的一般資料，同時(shí)進(jìn)行常規(guī)凝血(CCTs)、TEG和血常規(guī)檢測(cè)?；颊唧w重、身高、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署TEG檢測(cè)知情同意書。見表1。

疾病 體重(kg)身高(cm)年齡(歲)宮頸癌 63.1±8.9163.1±8.963.2±4.3子宮內(nèi)膜癌 59.6±12.3159.6±12.364.1±4.7卵巢癌 65.2±7.8165.2±7.865.6±5.1其他婦科惡性腫瘤60.3±10.4163.4±9.359.3±4.1

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)病理組織學(xué)診斷確診為婦科惡性腫瘤，接受化、放療且臨床資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用藥物影響凝血功能；②原發(fā)性器官功能障礙及免疫系統(tǒng)疾病導(dǎo)致凝血功能異常；③合并心肝腎等重要臟器功能異常。

1.3 方法

1.3.1 CCTs檢測(cè)：清晨采集患者空腹靜脈血3 ml，加入3.2%枸櫞酸鈉1∶9抗凝管充分混勻，3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min后取血漿，應(yīng)用ACLTOP全自動(dòng)凝血分析儀在2 h內(nèi)應(yīng)用乳膠凝集試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.2 TEG檢測(cè)：采集患者空腹靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管，并在2 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。采血時(shí)避免使用壓脈帶。應(yīng)用TEG儀由北京樂普科技責(zé)任有限公司提供。

1.3.3 血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)：采集患者空腹靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管，應(yīng)用XE-2100自動(dòng)化全血細(xì)胞分析儀在2 h內(nèi)進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)。

1.4 TEG及CCTs指標(biāo)觀察 當(dāng)患者PT、INR、APTT檢測(cè)結(jié)果較正常值下降，PLT、FIB或D-dimer檢測(cè)結(jié)果較正常值升高，則認(rèn)為存在高凝狀態(tài)。當(dāng)患者R或K檢測(cè)結(jié)果較正常值下降，CI、Angle或MA檢測(cè)結(jié)果較正常值升高，則認(rèn)為存在高凝狀態(tài)。見表2。

表2 TEG及CCTs指標(biāo)正常值

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，非參數(shù)檢驗(yàn)分析TEG參數(shù)、常規(guī)凝血參數(shù)及血小板計(jì)數(shù)是否呈正態(tài)分布，正態(tài)性數(shù)據(jù)資料采用Person相關(guān)分析，非正態(tài)性數(shù)據(jù)資料采用Spearman相關(guān)分析，對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)一步做線性回歸或多元回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 70例婦科惡性腫瘤患者TEG參數(shù)與CCTs參數(shù)比較 TEG參數(shù)與CCTs參數(shù)統(tǒng)計(jì)描述通過非參數(shù)檢驗(yàn)分析，呈非正態(tài)分布的參數(shù)有PT、FIB、D-D、R、K、Angle、CI、PLT計(jì)數(shù)，呈正態(tài)分布的參數(shù)為APTT和MA。各參數(shù)采用均數(shù)、最小值、最大值及百分位數(shù)表示。見表3。

2.2 TEG參數(shù)與CCTs參數(shù)及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性 TEG檢測(cè)提示R與APTT呈正相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；K與FIB及PLT均呈負(fù)相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Angle與FIB及PLT均呈正相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MA與FIB及PLT均呈正相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.3 TEG各參數(shù)值間的相關(guān)性 R與K呈正相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MA與Angle呈正相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Angle與K、MA與K均呈負(fù)相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Angle與R、MA與R均呈負(fù)相關(guān)。其中Angle與K高度負(fù)相關(guān)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.4 多元線性回歸結(jié)果 以R作為因變量與APTT、PT、FIB、PLT做多元回歸分析，只有APTT有意義(P=0.000，r=0.129，F(xiàn)=16.51，總P=0.000)，APTT提示內(nèi)源性凝血因子的功能，該結(jié)果證明R值主要代表內(nèi)源性凝血因子的活性；以Angle和K作為因變量分別與APTT、PT、FIB、PLT做多元回歸分析，提示APTT、FIB、PLT有意義：Angle(各P=0.000、r=0.404、F=45.15、總P=0.000)，K(APTT:P=0.002、FIB：P=0.000、PLT：P=0.000、r=0.364、F=38.32，總P=0.000)，證明Angle與K值受凝血因子、FIB和PLT的多方面影響；以MA作為因變量與APTT、PT、FIB、PLT做多元回歸分析，APTT、FIB、PLT有意義(各P=0.018、0.000、0.000，r=0.672，F(xiàn)=135.7，P=0.000)，證明MA值也受FIB、PLT及凝血因子多方面影響；以MA作為因變量與R、K、Angle做多元回歸分析，R、K、Angle均有意義(P=0.000，r=0.725，F(xiàn)=292.8，總P=0.000)，證明MA值受凝血因子及纖維蛋白原的影響。

表3 70例婦科惡性腫瘤患者TEG參數(shù)與CCTs參數(shù)比較

表4 TEG參數(shù)與CCTs參數(shù)及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性 r值

注：*P<0.05

表5 TEG參數(shù)與CCTs參數(shù)及PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性

2.5 CCTs及TEG兩種方法檢測(cè)婦科惡性腫瘤患者凝血功能結(jié)果比較 70例婦科惡性腫瘤患者中，CCTs檢測(cè)提示患者血液處于高凝狀態(tài)的有37例，正?；颊哂?3例，TEG檢測(cè)提示患者血液處于高凝狀態(tài)的有59例，正?；颊哂?1例，TEG對(duì)婦科惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的檢出率為84.29%(59/70)，CCTs檢出率為52.86%(37/70)，TEG高凝狀態(tài)的檢出率顯著大于CCTs的檢出率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 CCTs及TEG兩種方法檢測(cè)婦科惡性腫瘤患者凝血功能結(jié)果比較 例

3 討論

高凝狀態(tài)(hyper-coagulablestate，HCS)[8]是由多因素引起的血管內(nèi)凝血、抗凝及纖溶平衡失調(diào)，導(dǎo)致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，從而增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6]。1865年法國(guó)學(xué)者AramndTrousseau提出的胃癌與下肢靜脈血栓的相關(guān)報(bào)道是關(guān)于惡性腫瘤與血液高凝狀態(tài)相關(guān)的最早報(bào)道[9]；之后有研究在惡性腫瘤患者的靜脈血栓中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，證實(shí)了惡性腫瘤患者其凝血功能異常有助于腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移[6]。研究提出婦科惡性腫瘤患者常合并凝血功能異常，但是大部分患者并無明顯臨床表現(xiàn)，僅僅從相關(guān)理化檢查結(jié)果提示其凝血功能障礙[10]。目前關(guān)于血液高凝狀態(tài)的診斷并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要依靠常規(guī)凝血功能檢測(cè)(CCTs)，指標(biāo)主要包括：血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血時(shí)間(APTT)，纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)[11]。其中，PT主要反映外源性凝血因子的活性，APTT主要反映內(nèi)源性凝血因子的活性，F(xiàn)IB及D-D主要反映纖維蛋白原及纖溶系統(tǒng)的功能及狀態(tài)[12]。CCTs已普遍應(yīng)用于臨床并被廣泛認(rèn)可，但隨著相關(guān)研究的深入，目前有不少報(bào)道提示CCTs對(duì)于血液高凝狀態(tài)遠(yuǎn)不及低凝狀態(tài)敏感，且CCTs是將凝血過程分為不同的部分進(jìn)行檢測(cè)，并不能整體動(dòng)態(tài)的反映患者的凝血狀態(tài)。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，越來越多新的研究指標(biāo)用于評(píng)價(jià)血液高凝狀態(tài)，這其中TEG也逐漸被人們熟悉并逐漸用于臨床檢測(cè)[13]。TEG是在短時(shí)間內(nèi)通過少量全血模擬記錄血管內(nèi)凝血開始、血凝塊形成及纖溶的整體動(dòng)態(tài)過程，通過監(jiān)測(cè)凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能等指標(biāo)全面評(píng)估凝血狀態(tài)[14]。其主要參數(shù)有凝血因子作用時(shí)間(R)、凝血塊形成初始時(shí)間(K)、凝血速率(Angle)、血小板功能參數(shù)(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)。R表示凝血因子作用的時(shí)間，主要反映凝血因子活性，R縮短意味著凝血因子活性強(qiáng)，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大[15]。K與Angle共同反映FIB的功能，K增大、Angle減小表示FIB含量低，反之則提示FIB功能亢進(jìn)。MA主要反映PLT計(jì)數(shù)、質(zhì)量及其功能，MA增大表示PLT功能亢進(jìn)[16]。CI反映體內(nèi)凝血功能的整體情況，由TEG的各個(gè)參數(shù)計(jì)算得出，受各個(gè)參數(shù)的影響，特異性較差[17]。目前關(guān)于TEG與惡性腫瘤的相關(guān)報(bào)道主要集中在胃腸惡性腫瘤[18]，而其用于評(píng)估婦科惡性腫瘤患者凝血功能方面的報(bào)道非常少較少，因此本研究主要探討TEG在評(píng)價(jià)婦科惡性腫瘤患者凝血功能中的臨床應(yīng)用價(jià)值[19]。

本研究結(jié)果顯示，R與APTT呈中度正相關(guān)(r=0.364)，提示R主要反映內(nèi)源性凝血因子活性，但由于TEG是檢測(cè)的是全血，而CCTs是對(duì)分離的血漿中部分凝血因子進(jìn)行檢測(cè)，因此二者的相關(guān)性不是很高。K值是指血凝塊形成至達(dá)到20 mm所用時(shí)間，提示其網(wǎng)織速度。本研究中K值與FIB呈負(fù)相關(guān)而PLT作用甚微，提示K值主要受FIB的影響。Angle角反映血凝塊形成的速率，在低凝狀態(tài)可能無法得出K值時(shí)，Angle角卻能夠清晰的出現(xiàn)在TEG圖中。本研究中的結(jié)果提示FIB的功能與K值受凝血因子、FIB和PLT的多方面影響，其中Angle角與K值呈高度負(fù)相關(guān)，二者共同反映FIB和PLT的作用。MA值表示PLT通過粘附形成血凝塊的最大強(qiáng)度及穩(wěn)定性，受FIB與PLT雙重影響，本研究得出MA與PLT(r=0.701)及MA與FIB(r=0.667)相關(guān)性最高。本研究顯示MA與CCTs參數(shù)APTT、PT、PLT、FIB均有相關(guān)性，多元回歸分析提示，APTT、PLT、FIB對(duì)MA值有意義，說明MA不僅由FIB和PLT決定，還受凝血因子的影響，因此依據(jù)MA值評(píng)估PLT功能時(shí)，還需結(jié)合FIB和凝血因子整體判斷。如果凝血因子活性差，即使PLT數(shù)量及功能都正常，凝血塊也不容易形成，MA值降低，這也體現(xiàn)了常規(guī)CCTs對(duì)于評(píng)估凝血功能的局限性，即不能單純依據(jù)血小板的數(shù)量來判斷PLT的功能狀態(tài)[20]。

另外，本研究的70例婦科惡性腫瘤患者中，常規(guī)CCTs檢測(cè)高凝狀態(tài)檢出率為52.86%，而TEG高凝狀態(tài)的檢出率為84.29%，由此可見，TEG高凝狀態(tài)檢出率顯著大于CCTs檢出率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明TEG對(duì)婦科惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的檢測(cè)更加敏感，與傳統(tǒng)CCTs的檢測(cè)相比更有明顯的優(yōu)勢(shì)。如果聯(lián)合TEG、CCTs檢測(cè)在評(píng)估婦科惡性腫瘤患者凝血狀態(tài)時(shí)比單獨(dú)檢測(cè)更全面、更客觀和具有臨床價(jià)值，有助于盡早給予臨床干預(yù)，預(yù)防靜脈血栓，改善預(yù)后。

綜上所述，單獨(dú)檢測(cè)TEG對(duì)評(píng)價(jià)婦科惡性腫瘤患者凝血功能的效果優(yōu)于CCTs，若能聯(lián)合檢測(cè)TEG、CCTs在評(píng)估婦科惡性腫瘤患者凝血狀態(tài)時(shí)具有更加重要的臨床價(jià)值。