梁啦迪 劉佳陽 溫汝軍 周圓

新生兒出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respriratory distress syndrome，NRDS)通過機械輔助呼吸以及供氧進行治療后，在早產(chǎn)兒恢復(fù)期大概有30%～50%的病例會產(chǎn)生動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arterious，PDA)[1,2]。當PDA出現(xiàn)時，循環(huán)系統(tǒng)從左向右進行分流，引發(fā)新生兒出現(xiàn)肺水腫、心力衰竭、呼吸困難等不良反應(yīng)，進而導(dǎo)致疾病惡化[3,4]。此類新生兒一般需要介入治療。在國外一般會采取靜脈注射吲哚美辛或布洛芬進行診治，但在國內(nèi)很難注射這兩種藥物[5,6]。目前已經(jīng)有國內(nèi)的專家進行口服布洛芬治療中國早產(chǎn)兒PDA的研究[7,8]。然而，這類研究主要是針對早產(chǎn)兒，而并不是針對早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征。本研究旨在探討布洛芬口服治療NRDS所致PDA的治療效果以及安全性，觀察患兒血清肌酸激酶同工酶(CK-KB)以及心肌肌鈣蛋白T(cTnT)的改變，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015年1月至2018年3月在我院接受治療的出現(xiàn)NRDS 的早產(chǎn)兒并通過彩色多普勒超聲心動圖確診的PDA 患兒 300例，排除患有腎功能不全、先天畸形、血小板降低、有出血現(xiàn)象以及壞死性小腸結(jié)腸炎的患兒。PDA發(fā)生在出生后的3～7 d，開始治療時間為 PDA 的發(fā)生時間?；純弘S機分為對照組和觀察組，每組150例。2組患兒性別比、胎齡、出生體重、輔助通氣時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究對象在入組前通過監(jiān)護人進行知情同意書的簽署。見表1。

表1 2組患兒一般資料情況 n=150

1.2 方法 2組患兒均采取常規(guī)對癥治療方法，主要方法：對液體的輸入進行限制，從70 ml·kg-1·d-1開始，每天提升10 ml/kg，一直增加到最大劑量120 ml·kg-1·d-1后停止，維持血氧飽和度在88%～92%，預(yù)防低氧血癥以及酸中毒現(xiàn)象出現(xiàn)，針對呼吸困難患兒進行呼吸機治療。對照組患兒給予吲哚美辛膠囊(河北億能普藥業(yè)有限公司)口服，新生兒出生后的3～7 d開始服藥，采用鼻飼給藥，每次0.2 mg/kg,間隔時間為12 h，然后第2次給藥。觀察組患兒給予布洛芬片(淄博新華-百利高制藥有限責任公司)口服，采取鼻飼給藥，第1次給藥劑量為10 mg/kg，采用10%葡萄糖溶液對布洛芬混懸液進行2倍稀釋后給藥，間隔時間24 h后第2次給藥，給藥劑量為5 mg/kg，之后間隔24 h后再進行第3次給藥，給藥劑量為5 mg/kg，每3次給藥為1個療程。

1.3 觀察指標 收集患兒性別、胎齡、出生體重以及輔助通氣(含nCPAP和機械通氣)時間。治療前后對患兒進行相關(guān)生化檢驗[血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-probe)、血小板計數(shù)、血漿前列腺素E2(PGE2)]。密切監(jiān)測以下不良反應(yīng)，如有出現(xiàn)立即處理：(1)血小板計數(shù)出現(xiàn)<60×109/L，或者出現(xiàn)消化道穿孔，立即停止使用布洛芬；(2)胃腸道出現(xiàn)出血現(xiàn)象，需要進行禁食、洗胃或者用靜脈滴注法莫替丁，患兒如果沒有好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，需要立即停藥；(3)患兒有少尿(尿量<1 ml ·kg-1·h-1)的現(xiàn)象出現(xiàn)，及時給予多巴胺3～5 μg · kg-1·min-1和呋塞米靜脈滴注進行診治，如果沒有好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象， 需要立即停藥；(4) 血清肌酐濃度>140 μmol/L，密切監(jiān)測尿量變化，需要每天對血肌酐進行復(fù)查，如果肌酐濃度繼續(xù)提升，需要立即停藥；(5) 喂養(yǎng)不耐受(主要表現(xiàn)為腹脹、嘔吐、胃潴留)，需降低喂養(yǎng)量或者暫時停止喂養(yǎng)。

1.4 檢測方法 在入院第1天以及治療1周后患兒分別進行外周靜脈血3 ml的收集，將血漿放置到干凈試管，在室溫的條件下靜置20 min，離心1 000 g×15 min，收集血清，進行分裝后，在-20℃的條件下冷凍保存。根據(jù)免疫抑制法對患兒血清CK-MB進行檢測，根據(jù)電化學(xué)發(fā)光法對患兒血清cTnT進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前后血清cTnT水平比較 2組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組與治療前比較，cTnT水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組cTnT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別治療前治療后對照組113.54±20.4974.51±8.32* 觀察組 119.97±19.6145.52±35.81*t值 1.9536.234P值0.94210.0009

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 2組患兒治療前后血清CK-MB水平比較 2組治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組與治療前比較，CK-MB水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，治療組CK-MB水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患兒治療前后生化指標比較 2組生化指標治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組與治療前比較，血小板計數(shù)升高，血漿PGE2水平及血清NT-probe水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組血小板計數(shù)、血漿PGE2水平及血清NT-probe水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

組別治療前治療后對照組140.92±23.4575.41±9.58*觀察組137.35±22.4236.47±5.42*t值1.6845.927P值0.95830.0012

注：與治療前比較，*P<0.05

組別血小板計數(shù)(×109/L)治療前治療后血漿PGE2(Eng/L)治療前治療后NT-probe(pg/ml)治療前治療后對照組184.61±20.52219.54±29.45*65.23±11.2454.29±9.01*857.31±211.45386.49±114.31*觀察組187.32±21.45197.23±27.90*67.15±12.4744.27±6.35*863.25±217.31252.57±79.82*t值0.4214.5800.1725.6740.1338.652P值1.25210.00151.7831 0.00131.99580.0006

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 2組患兒發(fā)生不良反應(yīng)情況比較 2組患兒均未出現(xiàn)NEC、消化道穿孔等不良反應(yīng)，而觀察組少尿、血肌酐> 140 μmol /L、上消化道出血、喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患兒發(fā)生不良反應(yīng)情況比較 n=150，例(%)

2.5 2組患兒臨床改善時間及療效比較 觀察組臨床改善時間低于對照組，治療組的治愈率及總有效率高于對照組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患兒臨床改善時間及療效比較 n=150

2.6 血清指標與臨床指標的相關(guān)性分析 出生后72 h，對觀察組患者進行血清cTnT、CK-MB與性別、胎齡、出生體重、分娩方式、吸氧、多巴胺使用、動脈導(dǎo)管直徑、左心室射血分數(shù)、短軸縮短率、左心室舒張末期容積等臨床數(shù)據(jù)進行相關(guān)性分析，顯示cTnT水平與動脈導(dǎo)管內(nèi)直徑呈正相關(guān)(P<0.05)，而CK-MB與性別、胎齡、出生體重、均呈顯著相關(guān)(P<0.05)。見表7。

表7 觀察組血清指標與臨床指標相關(guān)性分析

3 討論

目前關(guān)于早產(chǎn)兒 PDA內(nèi)科治療的基本方案通常是進行靜脈注射或口服吲哚美辛[9,10]。布洛芬和吲哚美辛都屬于一種前列腺素合成酶抑制劑，通過對前列腺素合成酶活性進行抑制從而減少循環(huán)中前列腺素分泌水平，從而加快動脈導(dǎo)管平滑肌收縮和閉合[11]。吲哚美辛屬于最早使用的藥物，其應(yīng)用歷史已經(jīng)超過20年，且其口服制劑很難溶于水，進而抑制血小板功能障礙，對胃腸道造成較大的刺激性，且作用劑量很不統(tǒng)一，因此很不適合在早產(chǎn)兒中進行應(yīng)用[12，13]。另外吲哚美辛對環(huán)氧化酶-1具有很強的抑制作用，因此可能對新生兒的腎功能引發(fā)較大的損害[14]。

布洛芬是近年使用早產(chǎn)兒PDA治療的常規(guī)藥物，口服給藥與靜脈給藥的治療效果比較統(tǒng)一，能夠通過降低主動脈與肺動脈之間的壓力差，促進動脈導(dǎo)管更快的關(guān)閉，布洛芬在給藥后血中的半衰期大概時間為1 d，用藥間隔期為1 d較為合適，而且PDA早產(chǎn)兒的導(dǎo)管關(guān)閉率與布洛芬用藥劑量具有直接關(guān)系[15]。近年國內(nèi)外已經(jīng)逐漸將布洛芬于早產(chǎn)兒PDA 的治療上進行應(yīng)用，目前已經(jīng)獲得了很好的治療效果，其關(guān)閉率可以高達 73.0%～95.5%[15,16]。有專家認為治療早產(chǎn)兒PDA，口服布洛芬安全、有效，且用藥便捷，只有很少比例的新生兒出現(xiàn)合并可逆性喂養(yǎng)不耐受以及暫時性的少尿等不良反應(yīng)[16,17]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，觀察組少尿、血肌酐>140 μmol/L、上消化道出血、喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率均明顯低于對照組，治療1個療程后，觀察組的血小板計數(shù)、血漿PGE2水平以及血清NT-probe水平明顯低于對照組，說明與吲哚美辛比較，口服布洛芬的安全性更佳，能夠通過抑制前列腺素水平來提升導(dǎo)管平滑肌細胞收縮，從而使動脈導(dǎo)管的功能性關(guān)閉。新生兒口服布洛芬能夠促使NT-probe濃度的變低，促使心腔壓力變?nèi)?，緩解心臟的負擔，從而對其心功能進行改善，預(yù)防心功能不全等并發(fā)癥的出現(xiàn)[18]。NT-probe還能夠?qū)用}導(dǎo)管的血流量以及PDA的嚴重程度進行直接反應(yīng)，在臨床治療中，對NT-probe水平進行持續(xù)動態(tài)的監(jiān)測可以幫助醫(yī)護人員盡快的評估病情的嚴重性，從而進行早期的干預(yù)治療[19]。本研究發(fā)現(xiàn)2組患兒進行布洛芬和吲哚美辛治療后，均具有較好的臨床療效，但其中布洛芬臨床療效略優(yōu)。但本研究還具有一定的局限性，例如沒有根據(jù)不同胎齡新生兒進行有針對性的比較。

心肌酶譜是一種檢測心肌狀態(tài)的生化指標，在機體的心臟和其他組織細胞內(nèi)，這些酶都大量存在，尤其在心肌中的含量最高，屬于反映心肌細胞完整性的重要指標[20-22]。CK-MB屬于心肌酶譜中十分關(guān)鍵的一類，CK-MB含量在心肌細胞胞漿內(nèi)最多，在其他組織中，CK-MB含量都較少。如果對心肌細胞造成了損傷，則會引發(fā)CK-MB活性的增加，一般在6～8 h后，CK-MB的水平會逐漸升高，峰值一般會在受損后24 h后出現(xiàn)，在48 h后CK-MB會基本消失，與CK的活性進行比較，CK-MB改變更快，靈敏性更佳[23-25]。肌鈣蛋白又被稱之為心肌肌蛋白(cTn)，屬于一類特殊的的心肌纖維蛋白，廣泛在心肌細胞內(nèi)分布，當心肌細胞時出現(xiàn)損傷時，cTn則會進入到血液中[26-28]。在健康人的血液中，cTnT和cTnI基本不表達或者表達較少，這是由于心肌細胞膜沒有出現(xiàn)損傷，cTnT以及cTnI不可以穿過細胞膜到血液中，而新生兒出現(xiàn)窒息后會導(dǎo)致心肌缺血以及缺氧，這會對心肌細胞膜造成損傷，cTnT和cTnI可以通過受損的細胞膜進入到血液內(nèi)，同時會明顯提升蛋白酶的活性，因此cTnT和cTnI是一種能夠檢測心肌是否出現(xiàn)損害的靈敏標志物[29，30]。本結(jié)果表明，2組治療后與治療前比較，CK-MB及cTnT水平明顯降低，2組治療后進行比較，治療組CK-MB及cTnT水平明顯低于對照組。由此可見，采用布洛芬治療NRDS誘發(fā)PDA者，能夠明顯降低血清CK-MB、cTnT水平，可能是由于布洛芬具有直接抑制病毒的效果、以及減少細菌的增殖能夠有關(guān)。此外，本研究表明，在出生后72 h，對布洛芬治療組患兒進行血清cTnT、CK-MB與性別、胎齡、出生體重、分娩方式、吸氧、多巴胺使用、動脈導(dǎo)管直徑、左心室射血分數(shù)、短軸縮短率、左心室舒張末期容積等臨床數(shù)據(jù)相關(guān)性分析，顯示cTnT水平與動脈導(dǎo)管內(nèi)直徑呈正相關(guān)；而CK-MB與性別、胎齡、出生體重、均呈顯著相關(guān)。

綜上所述，口服布洛芬治療早產(chǎn)兒 NRDS 并 PDA 十分安全有效，且對于NRDS 并PDA患兒，能夠明顯改善其血清cTnT及CK-MB水平，值得臨床推廣。