張志超

(洛陽市食品藥品檢驗(yàn)所，洛陽471000)

布洛芬為非甾體抗炎藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用。布洛芬混懸液為多劑量包裝的口服液體制劑，因解熱效果好，服用方便，用于治療兒童感冒、急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等疾病引起的發(fā)熱[1]。小兒特別是新生兒的生理特點(diǎn)，決定了藥物在體內(nèi)的過程與成人不同，其藥物劑量和用法等的要求更為嚴(yán)格[2]。兒童用藥劑量的計(jì)算通常按年齡、體重或體表面積進(jìn)行計(jì)算[3]。作為兒科常用藥品，布洛芬混懸液藥品說明書中均注明需分劑量服用，而分劑量的準(zhǔn)確性就顯得尤為重要，特別是體重和月齡較小的嬰兒。本研究對(duì)市售5個(gè)廠家的布洛芬混懸液分劑量的準(zhǔn)確性進(jìn)行了考察，旨在為口服液體藥物的合理應(yīng)用提供參考。

1 材料和方法

1.1 儀器

BSA224S-CW電子分析天平(德國(guó)賽多利斯)。

1.2 試藥

市售5種布洛芬混懸液，規(guī)格均為100 ml∶2 g。各藥品分劑量方式為量杯，一次用量均為4、5、8、10 ml。

1.3 方法

選購的5種布洛芬混懸液藥品，各自所執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)及《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0123中，均無液體口服制劑分劑量準(zhǔn)確性相關(guān)的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)方法。本研究采用《國(guó)際藥典》2018年版中規(guī)定的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

隨機(jī)選取1個(gè)或多個(gè)包裝的供試品，用藥品附帶的分劑量工具，按說明書規(guī)定的用藥劑量，分別量取20份相應(yīng)體積的藥品，稱重，計(jì)算平均每份的重量。所量取每份藥品的重量與平均重量相比較，不得有2份超過平均重量的10%，并不得有1份超出平均重量的20%[4]。

因布洛芬混懸液共4個(gè)“一次用量”，在各“一次用量”體積，分別進(jìn)行分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)。4個(gè)“一次劑量”處分劑量準(zhǔn)確性均合格，視為該藥品分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)的結(jié)果為合格。

2 結(jié)果

2.1 用藥品附帶的器具分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)結(jié)果

由表1可知，分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)合格率較低，5種藥品的總合格率僅為54%。其中，藥品B分劑量準(zhǔn)確性最高，但合格率僅為80%；藥品C分劑量準(zhǔn)確性最低，檢驗(yàn)合格率為30%。“一次劑量”為10 ml時(shí)，分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)的總合格率為100%。“一次劑量”為4 ml時(shí)，分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)的總合格率僅為54%，其中藥品C分劑量準(zhǔn)確性合格率僅為30%。提示單次用藥劑量越大，分劑量準(zhǔn)確性越高。

表1 使用藥品附帶的量杯分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)結(jié)果

2.2 量杯在“一次劑量”處容量檢驗(yàn)結(jié)果

為探究分劑量不準(zhǔn)確的原因，本研究進(jìn)一步對(duì)藥品附帶量杯“一次劑量”的體積準(zhǔn)確性進(jìn)行檢定。其中，藥品A、C中量杯標(biāo)示刻度未能覆蓋用藥劑量中的全部體積，A量杯在4 ml、8 ml處無刻度線，C量杯在4 ml處無刻度線。

使用容量比較法，以“一次劑量”體積(4、5、8、10 ml)為檢定點(diǎn)，對(duì)各檢定點(diǎn)進(jìn)行容量校正[5]。實(shí)驗(yàn)在20℃下進(jìn)行，將量杯的容量與經(jīng)檢定合格的滴定管的容量進(jìn)行比較，觀察量杯的容量示值是否在允差范圍內(nèi)。分別檢定量杯在各檢定點(diǎn)的容量偏差，看其是否在容量允差范圍內(nèi)。當(dāng)4個(gè)檢定點(diǎn)的容量偏差均在容量允差內(nèi)時(shí)，視為該量杯容量檢定結(jié)果合格。

表2中結(jié)果顯示，藥品附帶的量杯的容量檢定合格率較低，總檢定合格率僅為40%。量杯B、E在各檢定點(diǎn)的容量偏差均在允差范圍內(nèi)，檢定為結(jié)果合格。量杯A、C、D在各個(gè)檢定點(diǎn)中均有容量偏差大于允許范圍的，檢定結(jié)果不合格。檢定點(diǎn)體積越大，檢定結(jié)果合格率越高。檢定點(diǎn)為10 ml時(shí)，檢定結(jié)果合格率為100%，而檢定點(diǎn)為4 ml時(shí)，檢定結(jié)果合格率僅為40%。

表2 藥品附帶量杯在各“一次劑量”處容量檢定結(jié)果

2.3 用量杯加滴管分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)結(jié)果

為尋找合適的方法，提高液體藥品分劑量的準(zhǔn)確性，本研究嘗試用滴管對(duì)量杯直接量取的藥液體積進(jìn)行調(diào)整，使藥品的液面恰好在相應(yīng)劑量的刻度線位置。按分劑量準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)方法對(duì)這種方式分劑量的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果見表3。

由表3可知，使用量杯加滴管的方式分劑量，分劑量準(zhǔn)確性合格率提升至84%。藥品B、E分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)合格率達(dá)到100%；藥品A分劑量的準(zhǔn)確性最低，檢驗(yàn)合格率也提升至60%。由此可見，先用量杯分劑量，再用滴管對(duì)液面進(jìn)行調(diào)整，分劑量的準(zhǔn)確性明顯提升。因藥品B、E所附量杯容量檢定合格，故量杯加滴管的分劑量方式分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)合格率可達(dá)100%，藥品A、C、D盡管分劑量合格率也有提升，但限于所附量杯容量檢定不合格，分劑量準(zhǔn)確性未能完全符合規(guī)定。

表3 使用量杯加滴管的方式分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

3.1 關(guān)于多劑量包裝液體藥品分劑量工具

盡管各藥品最大服用量均為10 ml，但藥品所附量杯的標(biāo)稱容量分別為20、25、30 ml?！吨袊?guó)藥典》2015年版四部《通則0123 口服溶液劑口服混懸劑口服乳劑》裝量項(xiàng)下規(guī)定，多劑量包裝的口服混懸液按最低裝量檢查法(通則0942)檢查[6]。布洛芬混懸液規(guī)格均為100 ml，屬于標(biāo)示裝量以容量計(jì)的制劑。最低裝量檢查法中規(guī)定，在檢查裝量時(shí)，所用量具大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%[7]。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，所附量杯的標(biāo)稱容量無需過大，當(dāng)量杯體積為10ml時(shí)，既符合此規(guī)定，也滿足單次服藥最大劑量要求。

建議藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注液體藥品分劑量方式及分劑量工具[8]，確?；颊甙凑f明書用藥時(shí)，能夠獲得準(zhǔn)確的劑量。對(duì)于兒科常用藥物，建議配備量杯時(shí)附帶滴管[9]，提高分劑量準(zhǔn)確性；或直接選配帶刻度的滴管，在提高分劑量準(zhǔn)確性的同時(shí)，方便家長(zhǎng)給患兒喂藥，提高用藥依從性。

3.2 建議在我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)中增加分劑量準(zhǔn)確性檢驗(yàn)相關(guān)的檢驗(yàn)項(xiàng)目及檢驗(yàn)方法

雖然國(guó)內(nèi)已有關(guān)于設(shè)立多劑量液體口服制劑分取劑量的重量差異檢查的建議[10]，但目前我國(guó)現(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn)中，尚沒有針對(duì)多劑量包裝藥物的量器的具體規(guī)定和要求，更沒有在質(zhì)量控制上設(shè)立檢驗(yàn)項(xiàng)目。給藥的準(zhǔn)確性和精密性與藥物療效相關(guān)，給藥時(shí)過量服用的風(fēng)險(xiǎn)則與量具相關(guān)[11]?！稓W洲藥典》10.0版中[12]，對(duì)于多劑量包裝的液體藥物，也要求對(duì)分劑量的準(zhǔn)確性進(jìn)行檢驗(yàn)。建議《中國(guó)藥典》在修訂或增補(bǔ)時(shí)，對(duì)多劑量包裝液體藥品服用時(shí)分劑量準(zhǔn)確性也進(jìn)行考慮，并參考《歐洲藥典》或《國(guó)際藥典》，同等采用這部分內(nèi)容，在我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)中增加相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目及檢驗(yàn)方法，收錄到相應(yīng)通則中。

美國(guó)《OTC液體口服制劑分劑量量具指導(dǎo)原則》要求，藥品附帶量具的最大刻度，不應(yīng)明顯大于藥品說明書用法用量中標(biāo)注的最大用量，對(duì)于用法用量標(biāo)注的最小用量，量具應(yīng)能準(zhǔn)確量取[13]。建議藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)對(duì)需要分劑量的液體口服制劑分取劑量量具的立法和監(jiān)管[14]，確保取藥劑量準(zhǔn)確，保證用藥安全、有效。