劉定國，任瑩瑩，錢曉嵐

(河南省直第三人民醫(yī)院麻醉科，鄭州 450000)

術(shù)后認知功能障礙指術(shù)前無認知功能異常的患者在麻醉術(shù)后出現(xiàn)精神錯亂、焦慮、人格改變、記憶受損及認知能力異常。術(shù)后認知功能障礙可持續(xù)至術(shù)后數(shù)周或數(shù)月，部分患者甚至長期存在，對患者的學(xué)習(xí)記憶、社會活動均造成嚴(yán)重的影響，給患者家庭造成沉重的負擔(dān)[1-3]。術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生與年齡、術(shù)前認知狀況、手術(shù)種類、術(shù)中出血量、麻醉藥物等多方面因素有關(guān)，其中以麻醉藥物及年齡影響較為顯著，特別是老齡患者經(jīng)歷吸入麻醉后術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生率明顯上升。七氟烷吸入麻醉為臨床上老年食管癌患者手術(shù)常用的麻醉方法，但多需聯(lián)合其他藥物以保證麻醉過程的平穩(wěn)高效[4]。右美托咪定可產(chǎn)生穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜及覺醒作用，降低腦卒中代謝水平而減少耗氧量。有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定還具有抗炎及神經(jīng)保護作用，對于老年患者預(yù)防術(shù)后認知功能障礙具有重要意義[5-6]。目前對于右美托咪定在降低老年患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發(fā)生率方面的研究雖有相關(guān)報道，但多以臨床觀察為主，選擇指標(biāo)多以蒙特利爾認知功能評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[7]等觀測指標(biāo)為主，對于反映作用機制的實驗室指標(biāo)方面的研究較少。因此，本研究旨在通過分析右美托咪定對老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后的腦氧代謝指標(biāo)、血清神經(jīng)功能指標(biāo)及白介素、基質(zhì)金屬蛋白酶等指標(biāo)的影響，探討其作用機制，以期為該方法的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年2月～2019年1月在我院行擇期胸腔鏡下食管癌根治術(shù)的103例患者進行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《NCCN2013食管癌臨床實踐指南》[7]中的相關(guān)診斷，并經(jīng)病理學(xué)確診為食管癌。② 美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。③ 術(shù)前MoCA得分在26分及以上，神志清醒，智力正常，與醫(yī)護人員交流無障礙。④ 具有胸腔鏡手術(shù)相關(guān)指征，經(jīng)臨床評估可進行胸腔鏡下食管癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 心、肺、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病患者。② 酒精或藥物濫用者。③ 術(shù)前服用過精神活性物質(zhì)者。④ 對治療藥物過敏者。根據(jù)患者接受麻醉方式的不同將其分為兩組，對照組(n=52)采用七氟烷吸入麻醉，研究組(n=51)采用右美托咪定聯(lián)合七氟烷吸入麻醉。對照組：男性32例，女性20例；年齡60～73歲，平均(65.29±4.18)歲；BMI指數(shù)20～28 kg/m2，平均BMI(24.07±2.05) kg/m2；ASA Ⅱ級23例，Ⅲ級29例。研究組：男性29例，女性22例；年齡60～75歲，平均(66.09±4.27)歲；BMI指數(shù)20～29 kg/m2，平均BMI(24.11±2.19) kg/m2；ASA Ⅱ級25例，Ⅲ級26例。兩組患者性別、年齡、BMI指數(shù)、ASA分級等一般資料均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 方法

兩組術(shù)前均未行麻醉術(shù)前給藥，入室后連續(xù)監(jiān)測腦電雙頻譜指數(shù)、血壓、血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳濃度等，開放靜脈通路，以6～10 ml/(kg·h)速度輸注乳酸鈉林格注射液。以咪達唑侖0.05 mg/kg、順阿曲庫銨0.15 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.15～0.3 mg/kg順序給藥進行麻醉誘導(dǎo)，同時給予面罩吸氧，待患者睫毛反射、肌肉松弛，腦電意識深度監(jiān)測系統(tǒng)(Narcotrend，NT)監(jiān)測數(shù)值為37～46后進行氣管內(nèi)插管，并連接麻醉呼吸機。呼吸參數(shù)：氧流量2 L/min，潮氣量6～10 ml/kg，呼吸頻率11～13次/min，將呼氣末二氧化碳濃度控制在35～45 mmHg，麻醉誘導(dǎo)期注入羥乙基淀粉5 ml/kg。研究組術(shù)中靜脈泵入瑞芬太尼0.05～0.3 μg/(kg·min)，丙泊酚2～6 mg/(kg·h)，吸入七氟烷1%～2%維持麻醉，同時注入右美托咪定0.5 μg/(kg·h)，并視患者情況間斷增加順阿曲庫銨維持肌松弛，并將SpO2維持在98%以上。手術(shù)結(jié)束前30 min停止泵入右美托咪定，停止追加咪達唑侖、舒芬太尼、順阿曲庫銨，縫合時停止吸入七氟烷及泵入瑞芬太尼，待手術(shù)停止后停止泵入丙泊酚。同時連接靜脈鎮(zhèn)痛泵，以地佐辛0.3 mg/kg及芬太尼6 μg/kg平衡液稀釋至100 ml，以患者自控模式，每次0.5 ml/h持續(xù)給藥15 min，手控排醚并將O2流量調(diào)整至6 L/min以上。對照組右美托咪定以氯化鈉注射液進行替換，其余操作同研究組。術(shù)中根據(jù)患者情況給予血管活血藥物以維持血流動力學(xué)參數(shù)穩(wěn)定。

1.3 評價指標(biāo)

對比兩組患者認知功能障礙發(fā)生率、腦氧代謝指標(biāo)、血清神經(jīng)功能指標(biāo)及白介素、基質(zhì)金屬蛋白酶。① 認知功能障礙評價標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后7天后對患者進行MoCA評分，與術(shù)前對比下降2分及以上者，則認為有術(shù)后認知功能障礙。② 腦氧代謝指標(biāo)：術(shù)中抽取患者橈動脈及頸內(nèi)靜脈血5 ml，采用美國貝克曼公司生產(chǎn)的GEM3000血氣分析儀對頸內(nèi)靜脈球血氧含量(venous oxygen content，CjvO2)、頸靜脈血氧飽和度(jugular bulb oxygen saturation，SjvO2)、腦氧攝取率(cerebral oxygen extraction rate，CERO2)進行檢測。③ 血清神經(jīng)功能指標(biāo)及白介素、基質(zhì)金屬蛋白酶：在術(shù)前及手術(shù)后12 h抽取患者外周靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗對患者血清神經(jīng)功能指標(biāo)：血髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及血清神經(jīng)膠質(zhì)細胞原纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)；白介素-1β(interleulin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleulin-6，IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3，MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后1周認知功能障礙發(fā)生情況

研究組患者術(shù)后1周有3例(5.89%)出現(xiàn)認知功能障礙，低于對照組的10例(19.23%)，兩組對比具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者術(shù)后1周認知功能障礙發(fā)生情況對比 n(%)

2.2 腦氧代謝指標(biāo)

研究組患者CjvO2、SjvO2及CERO2水平均高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

組別CjvO2(ml/L)SjvO2(%)CERO2(%)對照組(n=52)90.42±4.9365.82±4.0931.28±4.09研究組(n=51)97.05±4.2874.18±5.1139.03±4.25t值-7.282-9.176-9.431P值0.0000.0000.000

2.3 血清神經(jīng)功能指標(biāo)

術(shù)前兩組患者MBP、NSE、GFAP對比均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后研究組患者MBP、NSE均低于對照組，GFAP高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

組別MBP(μg/ml)術(shù)前術(shù)后NSE(ng/ml)術(shù)前術(shù)后GFAP(ng/L)術(shù)前術(shù)后對照組(n=52)15.28±3.029.53±2.7721.38±5.3318.09±4.261.33±0.421.93±0.52研究組(n=51)14.93±3.116.41±2.3921.19±5.3014.42±4.031.29±0.352.51±0.61t值0.5796.1150.1814.4900.525-5.188P值0.5640.0000.8560.0000.6010.000

2.4 白介素及基質(zhì)金屬蛋白酶

術(shù)前兩組患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后研究組IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平均低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

組別IL-1β(pg/ml)術(shù)前術(shù)后IL-6(pg/ml)術(shù)前術(shù)后MMP-3(ng/ml)術(shù)前術(shù)后MMP-9(ng/ml)術(shù)前術(shù)后對照組(n=52)1.53±0.362.54±0.6912.67±3.2518.91±4.4811.69±2.8619.02±5.1264.95±12.0875.48±15.17研究組(n=51)1.55±0.311.81±0.4712.71±3.4016.72±4.2912.05±3.1115.29±3.3965.18±13.4268.93±17.14t值-0.3026.263-0.0612.534-0.6124.367-0.0912.052P值0.7630.0000.9510.0130.5420.0000.9270.043

3 討論及總結(jié)

食管癌為臨床上常見的消化道惡性腫瘤，各國食管癌的發(fā)病率及死亡率具有較大差異。我國為全球食管癌高發(fā)區(qū)之一，相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示每年國內(nèi)約有15萬人因食管癌而喪命，該病主要發(fā)生于中老年人[8-10]。近年來，隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，胸腔鏡下食管癌根治術(shù)已逐漸成為食管癌治療的首選方法。雖然該術(shù)式創(chuàng)傷小，患者術(shù)后康復(fù)快，但因術(shù)中需采取靜脈-吸入復(fù)合麻醉的方式，麻醉藥物可抑制中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，抑制乙酰膽堿的合成及釋放而引起術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生；胸腔鏡手術(shù)過程中需采用CO2人工氣胸而引起胸腔壓力上升，繼而增加腦組織靜脈回流阻力。同時，CO2在體內(nèi)蓄積還可引起腦血管擴張而致腦充血、腦損傷。七氟烷等麻醉藥物的使用改變腦血流動力學(xué)指標(biāo)，引起腦卒中灌注不足及腦細胞氧合功能下降而誘發(fā)認知功能障礙[11-13]。

七氟烷為新型鹵素類吸入麻醉藥，與其他氟化吸入麻醉劑相比血氣分配系數(shù)較低，具有麻醉誘導(dǎo)快、術(shù)后蘇醒迅速且麻醉深度易控制等優(yōu)勢，常用于老年患者吸入麻醉[14]。但該藥常引起血流動力學(xué)波動，因此臨床上多需要聯(lián)合其他藥物以控制血流動力學(xué)。本研究結(jié)果顯示：研究組患者術(shù)后1周認知功能障礙發(fā)生率為5.89%，低于對照組的19.23%(P<0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[15]。研究證實吸入麻醉藥可增加術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生，可能與七氟烷等吸入麻醉藥可引起神經(jīng)細胞凋亡并增加β-淀粉樣蛋白(amylo β-protein，Aβ)堆積有關(guān)。右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺受體激動劑，可通過激活藍斑核及脊髓α2腎上腺能受體而達到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用。有研究證實，右美托咪定可通過降低Aβ而降低術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生率[16]。

CjvO2、SjvO2及CERO2為臨床上常用的腦氧代謝指標(biāo)，其水平含量變化與腦缺氧狀況密切相關(guān)，七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚等麻醉藥物可引起患者腦氧代謝率下降，降低腦組織灌注量及腦細胞氧合功能而誘發(fā)認知功能障礙[17]。本研究結(jié)果顯示：研究組患者CjvO2、SjvO2及CERO2水平均高于對照組(P<0.05)，提示右美托咪定可通過改善患者腦氧代謝，優(yōu)化腦氧的供需平衡而減輕氧化損傷，達到腦保護作用。同時，右美托咪定可直接與腦血管α2腎上腺素能受體結(jié)合而抑制中樞交感神經(jīng)沖動，降低交感神經(jīng)張力，增強迷走神經(jīng)沖動而引起血管舒張，體循環(huán)下降而降低腦灌注壓，降低腦血流量及腦代謝率。另外，右美托咪定還可抑制去甲腎上腺素釋放及降低血清兒茶酚胺水平而改善老年患者術(shù)中血流動力學(xué)，進一步降低腦氧代謝水平[18]。

MBP由少突膠質(zhì)細胞合成，具有維持髓鞘結(jié)構(gòu)及功能完整性的作用，為中樞神經(jīng)損傷指標(biāo)之一。NSE在健康人體中主要存在于神經(jīng)元細胞內(nèi)，當(dāng)神經(jīng)元受損時其可被釋放入血因而可有效反映神經(jīng)元受損情況。GFAP主要在星形膠質(zhì)細胞中表達，為星形膠質(zhì)細胞特異性標(biāo)志，其表達量常作為腦損傷后膠質(zhì)細胞活性的標(biāo)志。上述指標(biāo)均可有效反映腦組織損傷嚴(yán)重程度，且研究顯示上述指標(biāo)與術(shù)后神經(jīng)功能障礙的發(fā)生均密切相關(guān)，故選為評價指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示：術(shù)前兩組患者MBP、NSE、GFAP對比均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，術(shù)后研究組患者MBP、NSE均低于對照組，GFAP高于對照組(P<0.05)，提示右美托咪定對降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發(fā)生率的作用可能與其神經(jīng)系統(tǒng)保護功能有關(guān)。分析原因：右美托咪定可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)α腎上腺能受體，抑制電壓門控鈣離子通道而抑制受損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸的釋放，達到抑制腦興奮神經(jīng)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。另外，右美托咪定還可作用于膠質(zhì)細胞上的α2受體，促進細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、表皮生長因子的釋放，從而減少神經(jīng)元的死亡[19]。

研究證實，術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生與炎性應(yīng)激關(guān)系密切，IL-6為多功能細胞炎癥因子的一種，雖不直接對血管內(nèi)皮造成損傷，但其可通過放大炎癥介質(zhì)而增加細胞毒性損害。IL-1α和IL-1β可與免疫球蛋白受體結(jié)合而刺激集落刺激因子、血小板生長因子等細胞因子的釋放，對損傷神經(jīng)組織修復(fù)中起作用。MMP-3、MMP-9在神經(jīng)系統(tǒng)受損時分泌水平明顯上升。本研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前兩組患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，術(shù)后研究組患者IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平均低于對照組(P<0.05)。這可能是因為右美托咪定可作用于延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，激動α2腎上腺素能受體而提高患者非特異性免疫活性；同時還可通過抑制機體交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，增強機體相關(guān)副交感活性而增強中樞抗炎作用[20]。

綜上，右美托咪定可降低老年食管癌患者七氟烷吸入麻醉后認知功能障礙發(fā)生率，其作用機制可能與改善腦氧代謝、神經(jīng)功能，緩解炎癥反應(yīng)及降低基質(zhì)金屬蛋白酶水平有關(guān)。