黃東東 李寧

【摘 要】目前納武利尤單抗引起的小腸潰瘍伴出血尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。病史特點(diǎn)：69歲男性，痰中帶血1年，支氣管鏡活檢病理為非鱗狀細(xì)胞癌，納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合含鉑雙藥化療治療，使用納武利尤單抗4小時(shí)后出現(xiàn)消化道大出血，膠囊內(nèi)鏡提示為小腸潰瘍伴出血。使用甲潑尼龍注射液40mg/天聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療7天后，患者消化道出血好轉(zhuǎn)。納武利尤單抗有引起小腸潰瘍伴出血的風(fēng)險(xiǎn)，使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療后免疫相關(guān)小腸潰瘍好轉(zhuǎn)。

【關(guān)鍵詞】納武利尤單抗;非小細(xì)胞肺癌;小腸潰瘍

【中圖分類(lèi)號(hào)】R969【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）04-12-023-02

肺癌發(fā)病率和死亡率較高的比例，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[1]?；熢谥型砥诜西[癌中有著不可替代的地位?；熆梢詺[瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤抗原的暴露的釋放，同時(shí)化療藥物可以活化樹(shù)突狀細(xì)胞，激活自然殺傷細(xì)胞，重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性，化療與免疫聯(lián)合理論上可以達(dá)到較好的抗腫瘤效果。研究顯示提示無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)，PD-L1抗體聯(lián)合化療組較標(biāo)準(zhǔn)化療組PFS及OS均有獲益。但免疫藥物，PD-L1抗體如納武利尤單抗等亦有免疫相關(guān)不良反應(yīng)，如疲勞，免疫相關(guān)性肺炎，免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，免疫相關(guān)性肝炎，免疫相關(guān)膽管炎等。但目前納武利尤單抗并發(fā)的免疫相關(guān)的小腸潰瘍伴出血尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

病例

患者69歲男性，既往大量吸煙史40余年，40包年。既往高血壓病史30年，長(zhǎng)期口服硝苯地平緩釋10mg每日一次降壓治療，血壓控制不良。糖尿病史30余年，未治療。患者因“痰中帶血1年”于2019年4月30日入院。患者1年出現(xiàn)痰中帶血，偶呈暗紅色血塊，偶呈暗紅色血絲，患者5天前至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部增強(qiáng)CT提示：1.右側(cè)中央型肺癌，伴右肺中下葉不張，右肺下葉阻塞性支氣管粘液栓;2.慢性支氣管炎、肺氣腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議住院治療，患者拒絕?；颊?天前至我院就診，門(mén)診擬“肺占位”收住入院。入院查體：右下肺呼吸減低，右下肺聞及濕羅音，左肺未聞及干濕性 音。入院后我院胸部CT：右肺中央型肺癌伴右肺中下葉不張考慮，右肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大，心包積液。右側(cè)少量胸腔積液。慢支、肺氣腫，肺大泡形成。支氣管鏡檢查：右中間段起始處新生物完全阻塞管腔。支氣管鏡活檢病理：鱗狀細(xì)胞癌，伴壞死。根據(jù)腫瘤第8版國(guó)際肺癌TNM分期，該患者為T(mén)2N2M0 IIIA期?；颊叻瓮夤δ芴崾局囟茸枞酝夤δ苷系K，F(xiàn)EV1/FVC46.56%，F(xiàn)EV1預(yù)計(jì)2.91升，F(xiàn)EV1實(shí)測(cè)值 1.16升，F(xiàn)EV1%39.8%。心胸外科會(huì)診：患者肺功能較差不能耐受肺葉切除術(shù)?；颊甙┙M織高通量二代測(cè)序檢測(cè)提示：ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、KRAS、MET、RET、ROS1及PD-L1檢測(cè)均陰性。治療：2019-5-14行全麻下支氣管鏡下右中葉支氣管腔內(nèi)腫瘤清除術(shù)，手術(shù)順利。2019-5-17排除禁忌予行化療，方案為：吉西他濱 1.4g （第1天）、奈達(dá)鉑 100mg（第1天）聯(lián)合納武利尤單抗注射液200mg免疫治療?；颊哂诨熉?lián)合免疫治療當(dāng)天下午出現(xiàn)大量黑便，急性血紅蛋白下降降低，于行胃鏡檢查：胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流 貧血胃粘膜相。腸鏡：腸粘膜大致正常。膠囊鏡：小腸多發(fā)潰瘍伴出血。治療上予甲潑尼龍注射液40mg/天聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療，在第7天時(shí)患者大便轉(zhuǎn)黃，大便隱血檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性，期間同時(shí)予輸注紅細(xì)胞，新鮮冰凍血漿等支持治療。

討論

消化道潰瘍伴有出血是嚴(yán)重影響患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)有關(guān)納武利尤單抗引起的小腸潰瘍的報(bào)道，國(guó)外有1篇關(guān)于納武利尤單抗誘發(fā)的以胃潰瘍出血為表現(xiàn)的獲得性血友病的報(bào)道[2]，該研究認(rèn)為盡管抗pd-1治療如何調(diào)節(jié)此類(lèi)血液病的自身免疫機(jī)制尚不清楚，抗PD-1治療誘導(dǎo)T細(xì)胞廣泛活化可能導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生。目前關(guān)于納武利尤單抗引起的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)的具體機(jī)制尚不十分清楚，有待進(jìn)一步的研究進(jìn)一步明確。

納武利尤單抗調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性所導(dǎo)致的免疫激活，活化的T細(xì)胞攻擊正常胃腸道黏膜，自身抗體的增加，炎癥性細(xì)胞因子的增加，CTLA-4異位表達(dá)引起的炎癥反應(yīng)均可引起胃腸道黏膜的損傷。研究報(bào)道納武利尤單抗引起的胃腸道癥狀最常見(jiàn)的為腹瀉，也有血便的報(bào)道，但目前尚無(wú)引起小腸潰瘍引起出血的病例報(bào)道，以及納武利尤單抗引起小腸潰瘍引起出血的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。在我院使用納武利尤單抗的該例患者在使用后僅4小時(shí)就出現(xiàn)消化道出血，后經(jīng)膠囊內(nèi)鏡證實(shí)為小腸潰瘍引起的消化道出血，該嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間快，病情兇險(xiǎn)，隨時(shí)危及患者生命。對(duì)此，使用納武利尤單抗前是否需常規(guī)行胃腸鏡及小腸膠囊內(nèi)鏡評(píng)估患者腸道情況尚需進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究證實(shí)其是否合理。

研究認(rèn)為皮質(zhì)類(lèi)固醇激素引起消化性潰瘍及出血的機(jī)制是刺激胃酸分泌過(guò)多而引起消化道黏膜損傷。而免疫相關(guān)不良不良反應(yīng)的的處理原則是暫停給藥及使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，而免疫相關(guān)的腸道潰瘍是能否使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素尚無(wú)定論。本文報(bào)道的患者出現(xiàn)消化道出血后，在使用強(qiáng)效質(zhì)子泵抑制劑的情況下，同時(shí)使用甲潑尼龍注射液40mg/天治療7天后患者消化道出血好轉(zhuǎn)。皮質(zhì)類(lèi)固醇激素在免疫相關(guān)的胃腸道潰瘍的治療中的有效性及安全性尚待大量研究進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)

[1]National Lung Screening Trial Research Team. Lung Cancer Incidence and Mortality with Extended Follow-up in the National Lung Screening Trial[J]J Thorac Oncol， 2019，14（10）：1732-1742. DOI： 10.1016/j.jtho.2019.05.044.

[2]Kato R， Hayashi H， Sano K， et al. Nivolumab-Induced Hemophilia A Presenting as Gastric Ulcer Bleeding in a Patient With NSCLC[J]J Thorac Oncol， 2018，13（12）：e239-239e241. DOI： 10.1016/j.jtho.2018.06.024.