張佳唯，廉明明，石立旺，張大鵬，唐淑坤，彭海生

·綜述·

聚乙二醇雙官能基異端修飾的研究進(jìn)展

張佳唯，廉明明，石立旺，張大鵬，唐淑坤，彭海生

150076 黑龍江，哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院（張佳唯）；163319 黑龍江，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)藥學(xué)院（廉明明、石立旺、張大鵬、唐淑坤、彭海生）

聚乙二醇（PEG）是一種惰性、非致癌性聚合物，目前是修飾生物活性分子和納米粒子表面的首選聚合物之一[1-2]。聚乙二醇已被證明可以增強(qiáng)疏水性藥物、蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)體的溶解性、提高穩(wěn)定性和延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間[3-4]。此外，PEG 還能通過(guò)增強(qiáng)滲透和保留（EPR）效應(yīng)實(shí)現(xiàn)特異性腫瘤靶向治療[5-6]。PEG 現(xiàn)已成為生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于大分子與表面的連接、藥物和脂質(zhì)體的靶向性、納米顆粒功能化等諸多領(lǐng)域[7-11]。

近年來(lái)，科研工作者們將重點(diǎn)放在將兩個(gè)不同生物活性部分連接到單個(gè) PEG 鏈上，從而使靶向基團(tuán)和治療劑同時(shí)與單個(gè) PEG 鏈連接[12-14]。我們把這種可以連接兩個(gè)不同生物活性部分的 PEG 稱為異雙官能 PEG，異雙官能 PEG 具有 X-PEG-Y 結(jié)構(gòu)，其中 X 和 Y 是不同的功能基團(tuán)，可以定向選擇性連接不同基團(tuán)，應(yīng)用于大分子與表面的連接，位點(diǎn)特異性藥物和脂質(zhì)體的靶向性，以及納米顆粒的功能化[15]。例如一端為甲氧基封端的 PEG（MeO-PEG）可以在其另一端修飾為巰基、羥基、氨基、羧基等活性基團(tuán)。巰基可以進(jìn)一步與金表面連接形成納米金；羧基、氨基、巰基等活性基團(tuán)可以與蛋白和多肽連接，提高其分子大小，增加水溶性，優(yōu)化其特征的同時(shí)還可以保留其主要生物活性；異雙官能 PEG 還可以與紫杉醇等疏水性抗癌藥物連接形成疏水膠束，達(dá)到緩釋作用；將異雙官能 PEG 一端與靶向基因相連，另外一端與治療劑相連，不僅可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間減少給藥頻率，還可以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療，具有提高藥效的潛力[16-18]。這種異雙官能的 PEG在有機(jī)合成、高分子合成、多肽合成[19]、藥物的緩釋控釋以及靶向釋藥等方面均有廣闊的應(yīng)用前景。

異雙官能 PEG 衍生物的合成方法可分為三類。第一類通過(guò)鏈?zhǔn)奖对龇ǐ@得；第二類無(wú)需色譜純化即可合成雙官能聚乙二醇；第三類通過(guò)去環(huán)化法。本綜述將根據(jù)以上三種分類方式介紹近年來(lái)異雙官能基聚乙二醇的合成方法及研究進(jìn)展。

1 通過(guò)鏈?zhǔn)奖对龇ǐ@得雙官能聚乙二醇

通過(guò)鏈?zhǔn)奖对龇ǐ@得雙官能聚乙二醇，是以被活化的四甘醇衍生物或設(shè)計(jì)一個(gè)連接起始物為起始合成原料，通過(guò)在四甘醇衍生物或連接起始物上逐步添加四甘醇、八甘醇或環(huán)氧乙烷等單體實(shí)現(xiàn)鏈長(zhǎng)的延伸。2009 年英國(guó)研究人員將羥基保護(hù)基分為 Pd/H 條件下可以脫除的芐基保護(hù)基和酸性條件下可以脫除的叔丁基、三苯甲基保護(hù)基兩種類型。以廉價(jià)易得的四甘醇作為原料，合成一端為芐基保護(hù)，另一端為三苯甲基（BnO-EG8-OTr）或叔丁基（BnO-EG8-OBu）保護(hù)的八甘醇。將以上合成化合物在 Pd/H 條件下脫除芐基生成 HO-EG8-OTr 或 HO-EG8-OBu，酸性條件下脫除三苯甲基或叔丁基生成 BnO-EG8-OH。將后者的剩余羥基用 Ts 活化生成 BnO-EG8-OTs，與前者發(fā)生 Williamson 成醚反應(yīng)得 BnO-EG16-OTr 或 BnO-EG16-OBu，重復(fù)上述過(guò)程可得更高階單分布聚乙二醇（PEG32, PEG48）[20]（圖 1）。

六氫三嗪衍生物在堿性環(huán)境中狀態(tài)穩(wěn)定且滿足陰離子開(kāi)環(huán)聚合（AROP）的要求。2016 年 Decker 及其同事對(duì)該結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和理論研究，發(fā)現(xiàn)在酸性介質(zhì)中，六氫三嗪結(jié)構(gòu)單元可水解成醛和胺，這使得該類官能團(tuán)成為獲得伯胺而不影響AROP 的有效保護(hù)基[21-24]。2019 年，Blankenburg 和 Frey[25]首次使用市售的羥乙基六氫三嗪（TrAz）作為陰離子引發(fā)劑與環(huán)氧乙烷進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)，由于六氫三嗪由 3 個(gè)相連的氨基組成，且含有 3 個(gè)端羥基結(jié)構(gòu)，因此形成了具有六氫三嗪核的聚醚 3 臂星形聚合物。這些星形聚合物具有不耐酸的六氫三嗪核，酸性水解導(dǎo)致臂的開(kāi)裂，便得到分子量范圍為 3 ~ 15 kg/mol 的窄分子量分布（Mw/Mn < 1.1）的 α-氨基-ω-羥基異雙官能聚乙二醇（NH2-PEG-OH）（圖 2）。此種異雙官能聚乙二醇在蛋白質(zhì)和藥物的表面修飾等方面是一種極具價(jià)值的生物結(jié)合結(jié)構(gòu)。

2014 年，Székely 等[26]報(bào)道了一種獲得異端、單分布的聚乙二醇新方法。以四甘醇為原料通過(guò) 3 ~ 4 步反應(yīng)，合成了一端羥基 4,4'-二甲氧基三苯基甲基（Dmtr）保護(hù)，另一端羥基保留（DmtrO-EG8-OH）或?qū)妆交酋；罨陌烁蚀佳苌铮―mtrO-EG8-OTs）。將 DmtrO-EG8-OH 與三溴甲基苯反應(yīng)，得到末端 Dmtr 保護(hù)的八甘醇三臂 PEG 結(jié)構(gòu)，將該結(jié)構(gòu)作為起始原料，通過(guò)二氯乙酸脫保護(hù)及 DmtrO-EG8-OH 參與的 Williamson 成醚反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)鏈的擴(kuò)增，重復(fù)上述反應(yīng)得到單分散三臂聚乙二醇結(jié)構(gòu)（單臂含56 個(gè)乙氧基重復(fù)單元）。鏈端衍生化后，通過(guò)溫和氫解方法斷裂核心三芐基結(jié)構(gòu)，得到一端有羥基，另一端甲苯磺?；罨蚴宥』パ苌膯畏植?PEG 鏈（HO-EG56-OTs、HO-EG56-OCH2COOBu）。游離的單鏈 PEG 結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步衍生成具有良好交聯(lián)功能（-OH、-COOH、-NH2、-N3）的異端雙官能單分散聚乙二醇（圖 3）。

圖 1 鏈?zhǔn)奖对龇?/p>

圖 2 α-氨基-ω-羥基雙官能 PEG 的合成策略

2013 年，意大利Zona 等[27]報(bào)道了以廉價(jià)的四甘醇為起始原料，在堿性條件兩端羥基與溴丙烯反應(yīng)，高產(chǎn)率得到雙溴丙烯修飾（收率93%）或單溴丙烯修飾產(chǎn)物（收率51%）。其中前者可通過(guò) O3氧化再還原策略實(shí)現(xiàn)四甘醇的鏈增長(zhǎng)，得到六甘醇，理論重復(fù)上述過(guò)程可得高階單分布聚乙二醇。作者還應(yīng)用單丙烯基修飾的四甘醇為原料，首先將游離羥基衍生成可參與點(diǎn)擊反應(yīng)的疊氮基，另一側(cè)丙烯基實(shí)現(xiàn)了多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，例如炔基修飾、乙?；鶐€基、雙乙?；鶐€基、羥基、醛基、羧基、氨基、生物素修飾等（圖 4）。

2 無(wú)需色譜純化合成雙官能聚乙二醇

近年來(lái)，已存在一些制備單分散聚乙二醇的方法。然而，由于聚乙二醇極性高，常規(guī)相色譜法難以純化所需產(chǎn)物。因此，通常需要反相色譜法或凝膠滲透色譜法。這種冗長(zhǎng)的純化方法極大地限制了單分散 PEG 的可用性。為此，氟化物技術(shù)提供了許多方便的純化方法，如氟化物液相萃取、氟化物固相萃取（FSPE）和氟化物高效液相色譜（FHPLC）。2014 年，武漢大學(xué)Li 等[28]設(shè)計(jì)了一個(gè)氟化物標(biāo)簽作為 PEG 中羥基的保護(hù)基團(tuán)及氟純化的分離標(biāo)記。在合成過(guò)程中，成功地采用了氟化物固相萃取來(lái)簡(jiǎn)化純化。首先以 4-(甲氧羰基)苯基硼酸和-(全氟辛基)-乙基碘化物為原料通過(guò) 3 步反應(yīng)合成了含溴的氟化合物標(biāo)簽（Rf-Br）。市場(chǎng)上具有確定的分子量且價(jià)格合理的四甘醇被選為合成組成部分。用三苯基選擇性地保護(hù)四甘醇中的一個(gè)羥基后，通過(guò)對(duì)甲苯磺?；罨Ｓ嗔u基，合成改性的四甘醇 TrO-EG4-OTs。將改性四甘醇重復(fù)地連接到氟標(biāo)記物上（圖 5），便合成了具有 4n（n = 2，3，4，5）四甘醇單元的單分散 PEG。這樣，所有的合成中間體都含有一個(gè)氟標(biāo)簽，在脫保護(hù)和偶聯(lián)鏈延伸循環(huán)過(guò)程中，氟固相萃?。‵SPE）和固相萃取（SPE）可以有效地純化中間體。

圖 3 基于 Homostar 合成單分散雙官能 PEG

圖 4 引入烯丙基來(lái)控制聚乙二醇單/雙向延伸

2016 年，Wawro 等[29]報(bào)道了一種大規(guī)模合成單側(cè)對(duì)甲苯磺酰修飾且單分散寡聚聚乙二醇的新方法，該方法無(wú)需色譜純化，合成工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，純度高。單對(duì)甲苯磺酰聚乙二醇（HO-PEGn-Ts）是合成各種異端雙官能聚乙二醇衍生物的重要中間體。以市售廉價(jià)的四甘醇為原料，通過(guò)非選擇性的部分三苯甲基保護(hù)（步驟一），剩余羥基的對(duì)甲苯磺?；罨ú襟E二），以及與四甘醇發(fā)生的 Williamson 成醚反應(yīng)（步驟三），和隨后體系剩余羥基的 Ts 活化（步驟四）最終實(shí)現(xiàn)鏈增長(zhǎng)。重復(fù)步驟三、四，可實(shí)現(xiàn)不同鏈長(zhǎng)單端 Ts、單端三苯甲基修飾的寡聚聚乙二醇（TrO-PEGn-OTs，n = 8，12，16）與雙側(cè)三苯甲基修飾寡聚聚乙二醇（TrO-PEG-OTr）的混合物共合成。最后通過(guò) Pd/C 加氫反應(yīng)，脫除體系中全部三苯甲基，所得產(chǎn)物即為單側(cè)羥基 Ts 保護(hù)的寡聚聚乙二醇（HO-PEGn-OTs，n = 8，12，16）與未修飾寡聚聚乙二醇（HO-PEG-OH）的混合物。應(yīng)用這兩類物質(zhì)在有機(jī)相、水相中溶解性的不同，經(jīng)由乙酸乙酯和鹽水的液-液萃取實(shí)現(xiàn) HO-PEGn-OTs 的高效分離與純化。由于 HO-PEGn-OTs 兩側(cè)端基表現(xiàn)出完全不同的反應(yīng)性，可以進(jìn)一步修飾成異雙官能團(tuán) PEG 化合物（圖 6），如疊氮基、氨基、巰基、羧酸基團(tuán)等。采用高效液相色譜法，對(duì)產(chǎn)品的單分散性進(jìn)行了驗(yàn)證。它具有無(wú)色譜純化和高純度的特點(diǎn)，據(jù)報(bào)道，這是第一個(gè)生產(chǎn)不對(duì)稱取代單分散聚乙二醇的無(wú)色譜合成方法。

2014 年，Zhang 等[30]介紹了一種利用簡(jiǎn)單、廉價(jià)的 THP（2-四氫吡喃）醚保護(hù)/脫保護(hù)策略快速、可擴(kuò)展合成雙官能化聚乙二醇的方法，THP 保護(hù)基在催化量的 TsOH 下便可脫除，脫保護(hù)后易于去除多余的水溶性雙羥基 PEG 和 THP 醚（圖 7），無(wú)需柱色譜分離，工藝簡(jiǎn)便。THP 在中性和堿性條件下具有良好的穩(wěn)定性，是一種高效的醇保護(hù)基團(tuán)。因而在中性或堿性條件下將合適的官能團(tuán)（R = Ts, Bn）結(jié)合到單 THP 保護(hù)的 PEG 上形成雙官能 PEG，單 THP 保護(hù)的四甘醇通過(guò) NaH 脫質(zhì)子化，并與甲苯磺?；髥蜹HP 保護(hù)的四甘醇偶聯(lián)，得到鏈長(zhǎng)延伸的八甘醇衍生物。這些結(jié)果表明，該方法可以快速合成單官能和雙官能聚乙二醇衍生物，操作簡(jiǎn)便無(wú)需色譜純化，且純度高。

圖 5 氟化物標(biāo)簽法合成雙官能 PEG

圖 6 對(duì)甲苯磺酸鹽雜化雙官能 PEG 及其衍生物的合成

圖 7 THP 醚保護(hù)/脫保護(hù)無(wú)色譜法合成單/雙官能化 PEG

圖 8 固相合成法逐步合成雙官能 PEG

2017 年，美國(guó)Khanal和Fang[31]報(bào)道了一種用固相技術(shù)逐步合成單分散聚乙二醇及其衍生物的方法。以廉價(jià)的四甘醇為原料，通過(guò) 3 ~ 4 步反應(yīng)，合成了一端羥基 4,4'-二甲氧基三苯基甲基（Dmtr）保護(hù)，另一端被對(duì)甲苯磺?；罨乃母蚀佳苌铮―mtrO-EG4-OTs）。選擇 Wang 樹脂作為固體載體，首先用BuOK 等堿處理樹脂，使其暴露出醇鹽端基，DmtrO-EG4-OTs 單體通過(guò) Williamson 成醚反應(yīng)偶聯(lián)到聚苯乙烯固體載體，接下來(lái)通過(guò)反復(fù)的 Williamson 成醚反應(yīng)逐步加入 DmtrO-EG4-OTs 單體實(shí)現(xiàn)鏈延伸。最后用三氟乙酸將鏈擴(kuò)增后的 PEG 從固體載體上切下，便以高收率獲得了具有不同末端端基的 PEG 產(chǎn)品（圖8）。

2009 年，La Ferla等[32]提出了一種新的、簡(jiǎn)單的、通用的 PEG 不對(duì)稱化方法。該方法基于將聚乙二醇的一個(gè)末端羥基與固體載體連接，然后將剩余的自由羥基轉(zhuǎn)化為不同的功能基團(tuán)（Br、N3、SSH、OBn）或進(jìn)行鏈的延伸。最終將其從固體載體上裂解，即獲得雙官能聚乙二醇。研究者使用硅膠 60（230 ~ 400 目）作為起始原料，用 3-氨基丙基-三乙氧基硅烷在 Dean-Stark 裝置中回流，通過(guò)硅烷化反應(yīng)制備了硅膠表面氨基修飾的甲苯懸浮液。隨后用丁二酸酐處理固體載體，將表面氨基轉(zhuǎn)化為游離羧基。作者將聚乙二醇通過(guò)酯鍵單端連接到固體載體上，再將余下的“自由”羥基進(jìn)行官能化，最后將該官能化的聚乙二醇經(jīng)氨甲醇溶液處理，從硅膠載體上裂解下來(lái)，最后用 MeOH 過(guò)濾和洗滌，濾液低壓濃縮，無(wú)需進(jìn)一步純化程序即可獲得產(chǎn)率良好的異端基聚乙二醇衍生物，所得化合物的剩余羥基可進(jìn)一步改性以產(chǎn)生其他期望的雙官能聚合物（圖 9）。

圖 9 硅膠負(fù)載型雙官能 PEG 的合成

3 通過(guò)去環(huán)化制備雙官能聚乙二醇

2014 年，Zhang 等[33]開(kāi)發(fā)了一種基于大環(huán)硫酸鹽（MCS）的單分散聚乙二醇（M-PEGs）及其單官能化衍生物的制備方法。將雙側(cè)醇羥基的 PEG 在 DIEA、DMAP 等堿性條件下緩慢添加 SOCl2使其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的環(huán)狀硫酸鹽，在開(kāi)環(huán)反應(yīng)中充當(dāng)保護(hù)基團(tuán)和活化基團(tuán)。寡聚乙二醇的大環(huán)化提供的大環(huán)硫酸鹽（最多 62 個(gè)乙氧基重復(fù)單元的大環(huán)）作為一系列單官能化 M-PEG 的通用前體。在不進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)和活化的情況下，通過(guò) MCS 開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可以制備一系列 M-PEG。然后進(jìn)一步通過(guò) MCS 的一鍋法親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)探索了 PEG 的單官能化，得到四甘醇（Nu-PEG-OH），將其與一系列含 O-、S-、C-、N- 和 F- 的親核試劑反應(yīng)，方便地制備了多種單官能化四甘醇（圖 10）。這些開(kāi)環(huán)反應(yīng)表明 MCS 對(duì)親核試劑具有高度反應(yīng)性。因此，這種基于 MCS 的 PEG 單官能化方法為合成單官能化 PEG 衍生物提供了一種新的高效替代方法。

圖 10 PEG 經(jīng)大環(huán)硫酸酯的單官能化

圖 11 冠醚去環(huán)化制備異雙官能低聚乙二醇

2013 年，Abronina 等[34]提出了一種基于冠醚（18-冠-6）去環(huán)化制備異端雙官能寡聚聚乙二醇衍生物（n = 6，7）的新方法。該方法合成的異雙官能團(tuán) PEG 比相同鏈長(zhǎng)的市售 PEG 的合成操作簡(jiǎn)便，成本低廉。該方法成功的關(guān)鍵是使用硝基苯作為反應(yīng)溶劑，使反應(yīng)溫度提高到 135 ℃。冠醚（18-冠-6）與 ZrCl4在該高溫條件下發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成產(chǎn)物 HO-PEG6-Cl。將其與 NaN3（DMF，75 ℃）反應(yīng)，獲得疊氮化物 HO-PEG6-N3。應(yīng)用該中間體進(jìn)一步合成了一系列更有價(jià)值的異端雙官能聚乙二醇，如一端氨基，一端羧基的聚乙二醇以及具有六乙二醇基間隔基的 N-乙酰氨基葡萄糖衍生物（圖 11）。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

聚乙二醇具有多種獨(dú)特的性能，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用非常廣泛。特別是異雙官能聚乙二醇，比同端基聚乙二醇更有利于進(jìn)行分子裁剪，能夠選擇性地進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，從而可以獲得結(jié)構(gòu)清晰可控的生物醫(yī)藥材料，滿足一些特殊的應(yīng)用需求。因此，異雙官能聚乙二醇聚合物的制備一直是國(guó)際上研究的熱點(diǎn)。研究人員已經(jīng)證明，異雙官能聚乙二醇不僅可以延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)，降低患者給藥頻率，還可以將藥物附著到靶向部位。據(jù)先前報(bào)道已證明，雙官能的 PEG 可以同時(shí)與靶向和藥物連接實(shí)現(xiàn)靶向治療的作用。異雙官能 PEG 也成為生物傳感器和其他通過(guò)將靶向部分連接到表面等離子共振 SPR 傳感器和納米顆粒的分析設(shè)備發(fā)展的關(guān)鍵組成部分。本文綜述了許多制備雜化異雙官能 PEG 的合成技術(shù)，為進(jìn)一步研究這些材料的潛在應(yīng)用提供了一個(gè)平臺(tái)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81671814）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（21506044）；黑龍江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（ZD2016013）；黑龍江省自然科學(xué)基金青年基金（QC2015016）

彭海生，Email：fisher1688@163.com

2019-12-04

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.02.020