于成龍，左金華

·綜述·

整合素/黏著斑激酶信號通路介導(dǎo)外分泌腺組織萎縮及再生的研究進(jìn)展

于成龍，左金華

256603 山東，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔頜面外科

人體中的腺體分為內(nèi)分泌腺和外分泌腺兩大類，外分泌腺由腺體與導(dǎo)管組成，其分泌液不進(jìn)入血液而經(jīng)導(dǎo)管流出。臨床上因?qū)Ч茏枞?、損傷、免疫等原因，可造成外分泌腺組織的萎縮，如舍格倫綜合征等，可引起相應(yīng)腺體分泌液減少，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。近期研究發(fā)現(xiàn)，萎縮的腮腺組織在應(yīng)力條件改變后仍可再生，且其形態(tài)功能可完全恢復(fù)[1]。已知腺體萎縮和再生的病理基礎(chǔ)是細(xì)胞凋亡和增殖、分化。大量研究發(fā)現(xiàn)整合素/黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）信號通路參與機械力信號的雙向傳遞，與肝臟、乳腺、涎腺等外分泌腺腺體細(xì)胞的凋亡和分化密切相關(guān)?，F(xiàn)就整合素/FAK 信號傳導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)、功能和機制作一綜述，并對該信號通路與外分泌腺組織的萎縮及再生的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 整合素激活的 FAK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1 整合素的結(jié)構(gòu)及功能

整合素是一類重要的細(xì)胞表面受體，一種介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間以及細(xì)胞和細(xì)胞之間黏附的跨膜受體，由 α 和 β 的兩個亞基組成（圖 1）[2]。迄今共發(fā)現(xiàn)有 25 類 α 亞基和 11 類 β 亞基，每一種亞群都由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)構(gòu)成[3]，每個 α、β 組合均具有自己的結(jié)構(gòu)特異性和信號特性。整合素可通過細(xì)胞中 FAK 等非受體絡(luò)氨酸激酶傳遞外信號到細(xì)胞中，介導(dǎo)細(xì)胞遷移、分化和基因表達(dá)[4]。

1.2 FAK 結(jié)構(gòu)特征

FAK 是一種由氨基末端（C-末端）、羧基末端（N-末端）和激酶結(jié)構(gòu)域3 個區(qū)域構(gòu)成的非受體酪氨酸蛋白激酶[5]，每個區(qū)域包含大約 400 個氨基酸（圖 2）。需要重點提出的是，該激酶存在 6 個能夠被磷酸化的酪氨酸，分別是 Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861 和 Tyr925，其中 Tyr397 是主要的能夠自主磷酸化的部位[6]，在被整合素激活的過程中起著關(guān)鍵作用。FAK 作為信號傳導(dǎo)的中樞，與許多通路交叉并觸發(fā)細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、運動、增殖和生存。

圖 1 整合素功能結(jié)構(gòu)圖[2]

1.3 整合素激活 FAK 的機制

整合素信號傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是黏著斑。整合素結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分子以及細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞骨架蛋白進(jìn)而形成黏著斑[7]。此后穩(wěn)定的 ECM/整合素在黏著處相互作用，誘導(dǎo) FAK 激活，促使第 397 位酪氨酸（Y397）磷酸化，隨后，磷酸化的 Y397 激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）的生存級聯(lián)，導(dǎo)致蛋白激酶B（AKT）及其下游靶蛋白 MDM2 磷酸化。這使得 MDM2 不斷以 p53 因子為靶點進(jìn)行泛素化降解并維持低水平，從而不能誘導(dǎo)分化和凋亡（圖 3）[8]。

圖 2 FAK 結(jié)構(gòu)以及不同功能領(lǐng)域圖解[5]

2 整合素/FAK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腺體組織萎縮及再生

2.1 整合素/FAK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腺體細(xì)胞凋亡

細(xì)胞的凋亡是一個復(fù)雜的過程，多種因素、多種細(xì)胞因子參與其中，不可否認(rèn)的是，整合素/FAK 信號通路在其中起到了極其重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)整合素或 FAK 可抑制細(xì)胞凋亡，而抑制整合素或 FAK 可進(jìn)一步使凋亡增加[9]。簡言之，整合素/FAK 信號通路與細(xì)胞的凋亡呈現(xiàn)一定的負(fù)相關(guān)性。

肝臟是人體中最大的外分泌腺，研究表明，整合素 α5β1 激活的 FAK 信號通路參與了肝星狀細(xì)胞的活化增殖和凋亡，從而介導(dǎo)了肝纖維化的過程。而利用肝復(fù)康、青蒿素等藥物則能夠抑制該信號通路的功能，進(jìn)而對肝臟纖維化起到一定的防治作用[10-11]。

FAK 與腺體腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有著密切關(guān)系，可能的機制是，F(xiàn)AK 抑制了癌細(xì)胞的凋亡，增強癌細(xì)胞的生存能力，進(jìn)而促進(jìn)了癌癥的發(fā)展[12]。研究證實了 FAK 在促進(jìn)唾液腺腺樣囊性癌、肝癌的發(fā)生發(fā)展中的作用，并有可能成為預(yù)測其預(yù)后的標(biāo)志物以及治療的潛在靶點[13-16]。因此運用某些藥物作用于該信號通路，有望成為腺體惡性腫瘤靶向治療的新思路。例如，利用綠茶多酚（EGCG）和合成硝基苯衍生物（HPW-RX40）等物質(zhì)可抑制 FAK 信號通路，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖并且促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，提高乳腺癌細(xì)胞失巢凋亡的敏感性[17-18]。而骨保護(hù)素（OPG）則可以通過激活卵巢癌細(xì)胞中的整合素/FAK 和 AKT 信號，又能減弱腫瘤壞死因子相關(guān)配體（TRAIL）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[19]。毋庸置疑，F(xiàn)AK 以及整合素/FAK 信號通路與細(xì)胞凋亡有密切的關(guān)系，目前針對如何利用藥物來抑制整合素/FAK 通路的研究已成為癌癥治療的一個新方向。

2.2 整合素/FAK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腺體組織再生

整合素以及 FAK 不僅在細(xì)胞凋亡的過程中起著十分重要的作用，同時也是促使細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)組織再生和發(fā)育的重要信號傳遞因子。研究發(fā)現(xiàn)，β1 整合素與胚胎干細(xì)胞的干性密切相關(guān)。α6β1 與 α3β1 整合素促進(jìn)了小鼠胚胎干細(xì)胞向上皮組織的分化[8]。Shimizu 等[20]證實了 α6β1 存在于大鼠下頜下腺中，并參與了大鼠下頜下腺再生過程中腺泡細(xì)胞的分化及組織再生。

FAK 通過 AKT 與整合素結(jié)合保持人類胚胎多能干細(xì)胞（hESC）表型的自我更新的平衡[8]。若通過抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 Smad2/3 來抑制 FAK 或者 FAK/Src 復(fù)合物，則可以改變內(nèi)分泌環(huán)境，抑制祖細(xì)胞的增殖[21]。在腺體領(lǐng)域，F(xiàn)AK 在腺體的分支形態(tài)發(fā)生過程中充當(dāng)了傳感器[22]，在控制乳腺管腔上皮細(xì)胞增殖和腺泡發(fā)育方面具有重要作用。它可以促進(jìn)基底乳腺上皮細(xì)胞的增殖以及導(dǎo)管形態(tài)的發(fā)生，而 FAK 的缺失則導(dǎo)致管腔祖細(xì)胞（LPs）和乳腺干細(xì)胞（MaSCs）數(shù)量的減少，進(jìn)而影響乳腺正常發(fā)育以及腫瘤的發(fā)生[23]。

圖 3 整合素激活 FAK 的機制[8]

3 腺體中機械刺激與整合素/FAK 信號通路

正常腺體的分泌過程受腺泡細(xì)胞周圍機械力的反饋調(diào)控，使腺體的分泌維持動態(tài)的平衡。細(xì)胞通過包括整合素在內(nèi)的幾個不同細(xì)胞表面受體附著在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）上，整合素參與了機械力信號的雙向傳遞，這種相互作用能使細(xì)胞通過收縮力對其微環(huán)境作出感知和反應(yīng)，并利用動態(tài)力學(xué)自適應(yīng)地重塑組織，指導(dǎo)細(xì)胞遷移、生長、分化和存活等多個方面。

有研究者模擬小鼠唾液腺組織構(gòu)建了一種體外納米纖維支架模型，發(fā)現(xiàn)這種支架的形態(tài)以及力學(xué)性能對局灶黏附復(fù)合物的形成具有一定調(diào)控作用[24]。Paszek 和Weaver[25]在研究力學(xué)與形態(tài)發(fā)生中，認(rèn)為乳汁分泌到腺泡腔后，腔內(nèi)的上皮細(xì)胞會建立和施加一個向外凸的壓力，這種壓力轉(zhuǎn)移到肌上皮細(xì)胞，肌上皮細(xì)胞收縮，對腔上皮產(chǎn)生一種急性的向內(nèi)的拉應(yīng)力，將乳汁擠入更大的管道，當(dāng)哺乳停止時，官腔內(nèi)的壓力逐漸增加，由于局部信號的改變，細(xì)胞凋亡開始。乳腺細(xì)胞通過 CMAs（細(xì)胞基質(zhì)黏附因子，包括 FAK、整合素等）感知微環(huán)境中的機械變化，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架以作出反應(yīng)，從而使細(xì)胞與周圍環(huán)境間維持一定的張力穩(wěn)態(tài)。當(dāng)腫瘤微環(huán)境中發(fā)生張力穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，便會促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)一步發(fā)展[26]。牽引力下還會使間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）整合素受體的數(shù)量增加，并表現(xiàn)出更明顯的分化傾向[27]，這種分化傾向也正是組織再生的基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

綜上所述，整合素/FAK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腺體組織的萎縮及再生的過程中可能起到了及其重要的作用。該信號通路在外分泌腺組織中充當(dāng)機械傳感器，感知細(xì)胞外應(yīng)力變化，并將機械力信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)控著細(xì)胞的凋亡、增殖、分化等多種生物學(xué)行為，進(jìn)而介導(dǎo)腺體組織的萎縮與再生。而更確切的機制仍有待進(jìn)一步研究論證。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，以信號通路為靶點的靶向治療技術(shù)以及組織再生工程備受研究人員的關(guān)注，本文可能為外分泌腺組織萎縮及再生的相關(guān)研究打開新的思路，進(jìn)而為臨床上治療外分泌腺萎縮性疾病提供指導(dǎo)與理論依據(jù)。

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山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃（2015WS0487）

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2019-09-20

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