陳浪，張梅

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥；2.安徽醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，安徽 合肥）

0 引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）及程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1（PD-L1）等，通過(guò)阻斷腫瘤免疫逃逸機(jī)制，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答，改善患者生存率，但同時(shí)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)，從而引發(fā)多器官正常組織的一系列炎癥反應(yīng)，稱(chēng)為免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[1-2]。隨著PD-1 抑制劑在臨床中廣泛運(yùn)用，其免疫不良反應(yīng)事件也隨之上升，涉及呼吸、消化、循環(huán)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)，其中心臟毒性發(fā)生率雖不高，但嚴(yán)重的心肌炎處理不及時(shí)會(huì)影響患者的腫瘤治療效果，甚至危及生命。

中醫(yī)藥具有扶正祛邪的作用，在治療惡性腫瘤中，通過(guò)辨證論治，調(diào)節(jié)人體氣血陰陽(yáng)，使之達(dá)到平衡狀態(tài)，從而提高抵御和祛除病邪的能力。中藥有效成分以及中藥復(fù)方都可以從免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子等多途徑調(diào)節(jié)免疫功能，從而發(fā)揮中藥抗腫瘤作用[3]。有研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療免疫性心肌炎，不但能提高糖皮質(zhì)激素其療效，還可降低糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體不良反應(yīng)，改善疾病的復(fù)發(fā)率[4]。

1 病例資料

王某，女，61 歲，2008 年于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為左頸部梭形細(xì)胞肉瘤，術(shù)后予以放化療，2013 年、2016 年患者腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)，遂行手術(shù)治療，術(shù)后予以放化療。于2018 年5 月4 日開(kāi)始口服“甲磺酸阿帕替尼膠囊 0.25g qd”至2018 年7 月，因無(wú)法耐受其副反應(yīng)，于2018 年7 月25 日就診安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，調(diào)整為“鹽酸安羅替尼 12mg qd”抗血管生成靶向治療，后應(yīng)不良反應(yīng)大，調(diào)整為“鹽酸安羅替尼 12mg q36h”同時(shí)聯(lián)合“沙利度胺片 100mg qn”治療至2019 年4 月。2019 年4 月15日就診我科，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查結(jié)果，評(píng)估病情進(jìn)展，同時(shí)結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，于2019.04.26、05.17、06.17、06.28、07.21、08.20、09.10、09.29、10.23 予以“Keytrude 100mg d1*q3w”聯(lián)合“鹽酸安羅替尼 12mg q36h”方案治療，未見(jiàn)明顯不良發(fā)應(yīng)。2019 年11月18 日患者因納差乏力入院，患者既往心電圖、心臟彩超均未見(jiàn)異常，查心肌酶譜（詳見(jiàn)表1），予甲強(qiáng)龍60mg/天治療，患者的心肌酶譜指標(biāo)明顯下降（詳見(jiàn)表1），同時(shí)予以中藥口服治療，藥物主要以木香、丁香、厚樸、干姜、牛膝、法半夏、細(xì)辛、炒白芍為主。2019 年12 月13 日患者乏力納差癥狀明顯改善，肌酸激酶恢復(fù)正常，遂停用甲強(qiáng)龍，繼續(xù)口服中藥，目前為止未見(jiàn)復(fù)發(fā)及激素副作用。

2 討論

免疫性心肌炎多根據(jù)其癥狀歸納為中醫(yī)學(xué)“胸痹”、“心悸”等范疇，病位在心，多與肝、脾、肺、腎密切相關(guān)，根據(jù)其癥狀辨證治療，查閱資料，多分虛實(shí)，虛證以心血不足、脾虛、陰虛、心陽(yáng)不足為主，實(shí)證以水飲、淤阻、痰火為主，分以補(bǔ)虛瀉實(shí)為原則，虛證多以補(bǔ)氣養(yǎng)血、調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)，補(bǔ)益心脾等原則，藥物以黃芪、炒白芍、地黃、茯苓、干姜、炒白術(shù)等為主；實(shí)證多以清熱化痰、化氣行水、活血化瘀為原則，藥物以木香、丁香、厚樸、牛膝、法半夏、細(xì)辛、炒白芍等為主。

免疫相關(guān)的心臟毒性事件是眾多irAEs 中罕見(jiàn)但致命的事件，其包括暴發(fā)性淋巴細(xì)胞性心肌炎，室上性和室性心律失常，心包疾病，甚至 Takotsubo 樣心肌病[5]。任何形式的免疫相關(guān)心臟毒性患者的心血管死亡率估計(jì)高達(dá) 27%，有研究表明心肌炎患者的死亡率接近 50%[6]。乏力、胸悶、呼吸困難及心悸多為其臨床表現(xiàn)，臨床中結(jié)合心臟生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查即可診斷，表現(xiàn)為肌酸激酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽的升高，必要時(shí)完善心肌活檢，病理常提示為CD8 ＋T 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

當(dāng)應(yīng)用免疫抑制劑后，若懷疑出現(xiàn)心臟毒性時(shí)，應(yīng)立即監(jiān)測(cè)心臟生物標(biāo)志物，如肌酸激酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽等，同時(shí)完善心電圖、心臟彩超、MRI 檢查，必要時(shí)心內(nèi)膜下心肌活檢，有數(shù)據(jù)說(shuō)明，在心臟毒性出現(xiàn)的早期，肌鈣蛋白可能是監(jiān)測(cè)心臟毒性的有效指標(biāo)。心肌肌鈣蛋白漏出有多種機(jī)制，包括冠狀動(dòng) 脈血栓閉塞、氧需求和供應(yīng)之間的不平衡而導(dǎo)致的心肌缺血、機(jī)械壓力引起的非缺血性心肌細(xì)胞損傷，炎性細(xì)胞因子的毒性、氧化應(yīng)激或兒茶酚胺過(guò)量以及直接的細(xì)胞損傷[7]。如確診為免疫相關(guān)性心肌炎后，其分級(jí)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則（可參照表2）。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在發(fā)揮抗腫瘤治療作用的同時(shí)，對(duì)正常心臟免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中產(chǎn)生著影響，表現(xiàn)在細(xì)胞毒性T細(xì)胞被激活釋放，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和血管系統(tǒng)炎癥的產(chǎn)生及發(fā)展，如果控制不佳，就會(huì)導(dǎo)致心臟毒性的產(chǎn)生，如心肌細(xì)胞損傷，輕度炎癥急劇惡化。根據(jù)使用ICIs 出現(xiàn)相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，在免疫治療期間或之后出現(xiàn)的所有癥狀都應(yīng)視為潛在的藥物相關(guān)癥狀，常表現(xiàn)為乏力、胸悶、納差、呼吸困難等癥狀。而這種表現(xiàn)在抗CTLA-4 和抗PD-1 抗體聯(lián)合使用時(shí)，心臟毒性較單藥治療更嚴(yán)重，發(fā)生時(shí)間長(zhǎng)短、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化更加明顯。

在本病例中患者因乏力納差入院，無(wú)其他臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示肌酸激酶升高，心電圖、心臟彩超未見(jiàn)異常，考慮免疫性心肌炎，予以中藥口服及大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療后，癥狀改善，肌酸激酶恢復(fù)正常，目前為止未見(jiàn)復(fù)發(fā)及激素不良反應(yīng)，從側(cè)面證明了此例患者確實(shí)為免疫性心肌炎。此例患者提示免疫性心肌炎發(fā)生常無(wú)明顯的臨床癥狀，在應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)需要密切關(guān)注其不良反應(yīng)及處理原則。

表1 該患者使用PD-1 抑制劑前后的相關(guān)指標(biāo)

表2 心臟毒性分級(jí)及治療原則

在運(yùn)用中醫(yī)藥聯(lián)合激素治療免疫性心肌炎過(guò)程中有以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)：（1）免疫性心肌炎發(fā)生常無(wú)明顯的臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可表現(xiàn)為肌酸激酶、肌鈣蛋白、腦鈉肽指標(biāo)的升高，同時(shí)要完善相關(guān)影像學(xué)檢查，排除其他因素導(dǎo)致的心肌損傷，如病毒性心肌炎、其他的藥物因素、基礎(chǔ)心臟疾病等，一旦診斷明確，根據(jù)具體分級(jí)，根據(jù)級(jí)別選擇不同處理方案（表2），盡早干預(yù)。（2）中醫(yī)藥聯(lián)合激素治療免疫性心肌炎，不僅能提高激素對(duì)治療免疫抑制劑不良反應(yīng)的療效，還可以減輕激素長(zhǎng)期治療導(dǎo)致的內(nèi)分泌紊亂、骨質(zhì)疏松等副作用，同時(shí)中醫(yī)藥對(duì)于晚期惡性腫瘤有著祛毒扶正的療效。