劉布谷，吳金桂，茍 堯，黎軍宏，莫雪妮，翟 陽

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530022；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 教評中心，廣西 南寧 530222；4.廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530200)

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，根據(jù)相關(guān)研究報道，偏頭痛的年患病率女性為3.3%～32.6%、男性為0.7%～16.1%[1]；國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國偏頭痛患病率為9.3%[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《2001年世界衛(wèi)生報道》將偏頭痛定義為最致殘的慢性疾病，其他三類最致殘疾病分別為癡呆、四肢癱瘓、嚴重精神病，可見偏頭痛對患者生活質(zhì)量影響甚大。目前，西醫(yī)對于偏頭痛的治療包括頭痛發(fā)作期治療和頭痛間歇期的預(yù)防性治療，但治療效果欠佳，近一半患者對治療結(jié)果不滿意[3]。頭痛發(fā)作期治療藥物分為兩大類：①非特異性藥物如非甾體類抗炎藥(NSAID)、止吐藥、促進胃動力藥及鎮(zhèn)靜藥等；②特異性藥物包括曲坦類、麥角胺類、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑及復(fù)方制劑。頭痛間歇期預(yù)防性治療藥物包括β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID及其他藥物；氟桂利嗪屬于非特異性鈣離子通道阻滯劑，目前用于偏頭痛的預(yù)防性治療，療效確切，在《中國偏頭痛診斷治療指南》中的推薦級別為A[4]。

西藥對于偏頭痛的治療雖然有較好的短期療效，但停藥后頭痛容易反復(fù)，長期維持治療不僅容易產(chǎn)生藥物依賴及抵抗，更容易繼發(fā)藥物過度應(yīng)用性頭痛(MOH)[5]。中藥復(fù)方制劑對于反復(fù)發(fā)作的偏頭痛具有治療優(yōu)勢[6]，偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”“頭痛”范疇，風(fēng)為百病之長，最易夾他邪循經(jīng)上擾巔頂發(fā)為頭痛，治療上，清代醫(yī)家汪昂的《醫(yī)方集解》提出“頭痛必用風(fēng)藥者，以巔頂之上，唯風(fēng)可到也”[7]。故中醫(yī)治療頭痛多以風(fēng)藥為主，其中川芎茶調(diào)散最具代表性。經(jīng)查詢相關(guān)文獻，存在部分相似的以川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的RCT，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法對其進行系統(tǒng)評價，以期為偏頭痛的治療提供新的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本研究的檢索范圍包括中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG DATA)以及西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻服務(wù)系統(tǒng)(FMJS)、the Cochrane library(CL)、MEDLINE、EMBASE、the Wed of Sciences(WOS)，檢索時間自各數(shù)據(jù)庫建庫以來至2018年10月31日。以“主題詞結(jié)合自由詞”為主要檢索形式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫檢索的特點加以修改。中文檢索詞包括“偏頭痛、川芎茶調(diào)散/川芎清腦顆粒/通天液、氟桂利嗪/西比靈、隨機”；英文檢索詞包括“migraine/ hemicrania /cephalagra/brow ague/splitting headache、Chuanxiongchatiao powder/Chuanxiongchatiao san/Chuanxiong Qingnao granule/Tongtian liquid / Tongtian Oral、randomized”。

1.2 納入標(biāo)準

符合：①中文或英文發(fā)表的RCT；②受試患者診斷符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)偏頭痛診斷標(biāo)準(包括有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛、兒童偏頭痛等)，具體診斷標(biāo)準參照《中國偏頭痛診斷治療指南》[8]；③實驗組以川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合氟桂利嗪為干預(yù)措施，對照組給予單純西藥氟桂利嗪治療；④結(jié)局指標(biāo)包括臨床總有效率、不良反應(yīng)等。

1.3 排除標(biāo)準

排除以下情況：①非RCT、動物實驗研究、個案報道、綜述類等；②受試患者合并其他嚴重功能性、器質(zhì)性或精神性疾病，妊娠或哺乳期婦女等；③對照組為單純中藥或其他中醫(yī)干預(yù)措施如針灸、按摩等；④研究數(shù)據(jù)前后不一致、明顯錯誤或偽造等；⑤無法獲取全文的文獻；⑥重復(fù)發(fā)表或重復(fù)收錄的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員根據(jù)納入、排除標(biāo)準獨立篩選文獻，意見不一致時通過討論來解決分歧，如果討論仍不能解決分歧，讓第三方來進行判斷和仲裁。納入文獻核對后，按事先設(shè)計的提取表提取資料，如遇信息缺失或不可用時與作者聯(lián)系盡力獲取，并再次核對。

1.5 偏倚風(fēng)險評估

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評價員共同制定的新的“偏倚風(fēng)險評估”工具進行評估[9]。內(nèi)容包括：隨機分組產(chǎn)生方法(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、對研究對象采用盲法(實施偏倚)、對結(jié)果評估者采用盲法(測量偏倚)、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性(失訪偏倚)、選擇性報道(報道偏倚)及其他來源偏倚。以上風(fēng)險評估分為三個等級，分別為：低風(fēng)險、未知風(fēng)險、高風(fēng)險。進行預(yù)實驗后，每篇文章由2名評價者獨立進行評價，對評價文獻中存在的意見分歧，通過共同討論或請第三人的方式進行解決。

1.6 數(shù)據(jù)分析

對收集的數(shù)據(jù)采用定性和定量的方法進行分析。定性分析采用描述的方法，定量分析采用Rev Man5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Mate分析。對二分類變量選用比值比(OR)及其95%CI，對連續(xù)性變量選用標(biāo)準均數(shù)差(SMD)及其95%CI。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.10時，表示多個同類研究具有同質(zhì)性，可使用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量；若異質(zhì)性檢驗結(jié)果P≤0.10時，表示多個研究結(jié)果具有異質(zhì)性，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，必要時進行亞組分析，在分析處理可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因后仍不能消除異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。納入研究的異質(zhì)性大小用I2衡量，I2小于50%時，其異質(zhì)性可以接受。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索和篩選結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢出262篇中文文獻，2篇英文文獻，剔除重復(fù)文獻30篇；經(jīng)閱讀題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準文獻205篇；詳讀全文后剔除17篇，其中5篇為半隨機對照實驗(CCT)，3篇文獻中數(shù)據(jù)明顯錯誤，3篇對照組干預(yù)措施為單純中藥，6篇對照組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥，最終共納入文獻12篇(均為中文)[10-21]。12項RCT中，研究對象共1 302例，其中實驗組656例，對照組646例。所有研究均在中國進行，各研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

注：總有效率；ACA血流速度；MCA血流速度；PCA血流速度；血漿黏度；纖維蛋白原。

2.2 方法學(xué)分析及偏倚風(fēng)險評估

方法學(xué)分析具體如下：隨機方法：所有研究均提到隨機，其中有3個研究[18，19，21]交代了具體隨機方法為按隨機數(shù)字表法分組。盲法和分配隱藏：僅1項研究[19]提到由第三人隱藏分配，其余納入研究均未提及分配隱藏和盲法。失訪、丟失、退出及意向性分析：所有研究均未報道存在失訪、丟失、退出情況，也均未采用意向性分析。依從性分析：所有研究均未提及采取何種具體措施保證入組患者依從性?；€相似性：11項研究[10-12，14-21]報道了實驗組和對照組基線相似性良好，具有可比性；1項研究[13]報道了實驗組和對照組基線情況，但未提及統(tǒng)計學(xué)是否具有可比性。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具細目，逐個對文獻進行評估，最終對納入研究的偏倚風(fēng)險評估情況進行匯總，見圖1。

圖1納入研究的偏倚風(fēng)險

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 納入的12項研究均報道臨床總有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果提示：以川芎茶調(diào)散加減為基礎(chǔ)的不同中藥復(fù)方制劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床總有效率優(yōu)于單純西藥組(OR=4.11，95%CI[2.87，5.88]，P<0.000 01)，詳情見圖2。

圖2臨床總有效率森林圖

2.3.2 腦動脈血流速度 納入研究的文獻共有3篇[15，16，21]報道了實驗組和對照組治療前后腦動脈血液流動速度的變化，腦動脈包括大腦前動脈(ACA)、大腦中動脈(MCA)和大腦后動脈(PCA)，各腦動脈的Meta分析結(jié)果，見表2。三組研究均存在異質(zhì)性且異質(zhì)性較高(P<0.10，I2>50%)，故采用隨機效應(yīng)模式進行分析。結(jié)果顯示，川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪較單純西藥治療更能減緩大腦前、中、后動脈血流速度，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 腦動脈血流速度比較 (cm/s)

2.3.3 血液流變學(xué)納入研究的文獻有2篇[17，18]報道了治療前后血漿黏度、纖維蛋白原含量的變化，具體Meta分析結(jié)果，見表3。兩組的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示組間具有同質(zhì)性(P=0.88/P=0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示：川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪在降低纖維蛋白原含量方面優(yōu)于單純西藥治療，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.42，95%CI[-0.69，-0.14]，P<0.05)；實驗組和對照組在降低血液黏度方面無統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=-0.19，95%CI[-0.46，0.08]，P=0.17)。

表3 血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3.4 不良反應(yīng)12項研究中共有6篇文獻報道了不良反應(yīng)，其中1篇文獻[21]提到兩組間不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異，未描述具體情況；其余5篇文獻[11，12，15，16，18]報道實驗組共出現(xiàn)不良反應(yīng)14例，對照組共出現(xiàn)不良反應(yīng)19例，主要表現(xiàn)為：惡心、嗜睡或輕度失眠、疲憊感或乏力、口干、胃部燒灼感或胃部脹痛、頭暈。實驗組和對照組均未報道嚴重不良反應(yīng)。

2.3.5 偏倚分析 漏斗圖主要用于觀察某個系統(tǒng)評價或Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或其他偏倚[22]。采用OR為橫坐標(biāo)、OR對數(shù)值標(biāo)準誤SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，漏斗圖(圖3)圖形顯示左右不對稱，排除重復(fù)發(fā)表偏倚、語言偏倚、抄襲、機遇等后，考慮存在小標(biāo)本研究的方法學(xué)質(zhì)量差及發(fā)表偏倚的可能性大。

2.3.6 敏感性分析敏感性分析是用于評價某個Meta分析或系統(tǒng)評價結(jié)果是否穩(wěn)定和可靠的分析方法[22]。本研究對納入文獻的研究類型具有明確規(guī)定，同時前期已排除某些含糊不清或設(shè)計不嚴格的研究，分析數(shù)據(jù)時也根據(jù)不同情況采用不同統(tǒng)計方法(隨機效應(yīng)模型/固定效應(yīng)模型)，同時采取逐項剔除進行敏感性分析，結(jié)果表明Meta分析結(jié)果沒有本質(zhì)性改變，故本研究結(jié)果具有一定可靠性。

圖3納入研究漏斗圖

3 討論

偏頭痛是一組病因尚未明確的疾病，目前主要的病因?qū)W說包括：①血管學(xué)說[23，24]：認為偏頭痛由血管舒縮功能障礙引起，顱內(nèi)血管收縮，隨后顱內(nèi)外血管擴張導(dǎo)致搏動性頭痛的產(chǎn)生。頸動脈壓迫及血管收縮劑可緩解頭痛，支持了上述觀點；②神經(jīng)學(xué)說[25，26]：認為偏頭痛是原發(fā)性神經(jīng)功能紊亂性疾病，皮質(zhì)擴展性抑制能夠很好解釋偏頭痛的先兆癥狀；另外，許多有效抗偏頭痛藥物通過激動中樞性5-HT達到止痛效果，說明神經(jīng)功能紊亂參與了偏頭痛的發(fā)作過程；③三叉神經(jīng)血管學(xué)說[27]：認為當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，引起P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)及其他神經(jīng)肽釋放增加，以上活性物質(zhì)作用于臨近腦血管壁，引發(fā)血管擴張后繼而導(dǎo)致搏動性頭痛的出現(xiàn)。5-HT受體激動劑及CGRP受體拮抗劑對偏頭痛具有止痛作用，支持了這一學(xué)說；④視網(wǎng)膜-丘腦-皮質(zhì)學(xué)說[28]：認為偏頭痛是一種與感覺模式失調(diào)有關(guān)的疾病。偏頭痛患者發(fā)作前后對光、聲、觸覺及嗅覺敏感支持了此學(xué)說。在典型偏頭痛發(fā)作的過程中，血管反應(yīng)分為3期：①1期，頭痛發(fā)作的早期或前驅(qū)期：一條或多條顱內(nèi)動脈痙攣，局部缺血導(dǎo)致先兆癥狀的產(chǎn)生；②2期，頭痛發(fā)作期：顱外動脈繼顱內(nèi)動脈痙攣后出現(xiàn)反應(yīng)性擴張，動脈張力低導(dǎo)致充血高灌注，從而產(chǎn)生頭痛；③3期，頭痛后期：動脈壁水腫、血管狹窄，頭痛失去搏動性變成持續(xù)性；同時管腔狹窄導(dǎo)致頭頸部肌肉缺血、收縮，從而產(chǎn)生肌肉收縮性頭痛[29]。

偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”“頭痛”范疇?！端貑枴わL(fēng)論》有言：“風(fēng)氣循風(fēng)府而上，則為腦風(fēng)?！鼻宕t(yī)家汪昂所著《醫(yī)方集解》提出“頭痛必用風(fēng)藥者，以巔頂之上，唯風(fēng)可到也”。頭痛代表方川芎茶調(diào)散出自《太平惠民和劑局方》，其主要功效為疏風(fēng)止痛，可用于治療偏正頭痛，或巔頂作痛；基本藥物組成：薄荷葉、川芎、荊芥、細辛、防風(fēng)、白芷、羌活、炙甘草；川芎清腦顆粒及通天口服液均由川芎茶調(diào)散加減后制成。汪昂稱川芎茶調(diào)散為“足三陽之藥也”；李東垣也提出“頭痛須用川芎，如不愈，各加引經(jīng)藥，太陽羌活，陽明白芷”[30]。

結(jié)合偏頭痛發(fā)作機制的中、西醫(yī)學(xué)說，運用鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪聯(lián)合風(fēng)藥為主的中藥復(fù)方川芎茶調(diào)散加減治療偏頭痛具有十分重要的臨床指導(dǎo)意義，以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也支持這一偏頭痛治療方案?，F(xiàn)代藥理研究表明[31]，川芎茶調(diào)散中川芎含有的川芎嗪不僅具有擴張血管、降低腦血管阻力的作用，對多種原因誘發(fā)的血小板聚集也有抑制作用，可降低血漿黏滯度；薄荷可使毛細血管擴張，改善微循環(huán)；荊芥具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及解熱作用；羌活可選擇性增加腦血流量，同時羌活揮發(fā)油能明顯提高痛閾，具有顯著鎮(zhèn)痛作用，羌活水提物能夠降低全血及血漿黏度；防風(fēng)可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛；白芷可解熱，其揮發(fā)油可鎮(zhèn)痛；細辛能解熱、鎮(zhèn)痛；炙甘草也具有鎮(zhèn)痛作用，同時甘草次酸可抑制血小板聚集。鄧治文等[32]對川芎茶調(diào)散進行了藥理研究，發(fā)現(xiàn)其具有顯著的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及改善腦缺氧的作用，可用于治療多種病因引起的頭痛。王敏博[33]開展的關(guān)于偏頭痛(風(fēng)寒上擾證)的研究也認為川芎茶調(diào)散加減的配伍組分可能通過影響CGRP及內(nèi)皮素-1(ET-1)基因的表達，從而減少CGRP及ET-1的合成及釋放入血，削弱了兩者舒縮血管的效應(yīng)，從而達到了防治偏頭痛的作用。

雖然偏頭痛難以治愈，但大量研究證實規(guī)范的預(yù)防治療可有效減少偏頭痛的發(fā)作及其帶來的功能損害，并能極大減少患者及其家庭的經(jīng)濟負擔(dān)，提高生活質(zhì)量[34，35]。本研究納入的12個臨床對照實驗中，運用川芎茶調(diào)散加減為基礎(chǔ)的不同中藥復(fù)方制劑聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛均取得了良好療效，提高了偏頭痛治療的臨床有效率；同時，臨床不良反應(yīng)表現(xiàn)輕微，具有很好的安全性，值得臨床推廣。但本研究存在一定的局限性，納入研究的風(fēng)險偏倚較大，主要表現(xiàn)在方法學(xué)方面對隨機方法、隱藏分配、盲法及隨訪情況報道不足，無法獲取相關(guān)實驗計劃書等也影響文獻的質(zhì)量評估。鑒于以上因素，未來尚需開展更多更加嚴謹、評價客觀、多中心、高質(zhì)量、大樣本的RCT予以驗證。