馮久勍，鄔小玫

1 蘇州大學 電子信息學院，蘇州市，215006

2 復旦大學 電子工程系，上海市，200433

3 上海市醫(yī)學圖像處理與計算機輔助手術(shù)重點實驗室，上海市，200032

4 上?？祻推餍倒こ碳夹g(shù)研究中心，上海市，200433

0 引言

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Atherosclerotic Heart Disease,CAHD）簡稱為冠心病，是很普遍的一種心血管疾病。隨著冠心病的發(fā)病率逐年增加，冠狀動脈造影（Coronary Arteriography,CAG）、冠狀動脈CT（CT Angiography,CTA）、冠脈造影定量分析（Quantitifying Coranary Angiography,QCA）、血管內(nèi)超聲（Intravenous Ultrasound,IVUS）、血流儲備分數(shù)（Fractional Flow Reserve,FFR）等診斷方法早已廣泛應用至臨床[1]，其中CAG是目前診斷冠狀動脈狹窄的“金標準”[2]。

近年來的研究及臨床實踐，使人們逐漸認識到CAG的缺陷，其作為一種形態(tài)學方法，只能對冠狀動脈病變進行解剖學評估，尚不能確定患者是否存在功能學意義上的缺血；因此，往往會低估或高估病變嚴重的程度，導致治療不足或過度[3]。比如，冠脈造影診斷的血管狹窄50%～70%的患者，如果采用介入干預，那么有三分之二會過度治療；如果完全采用藥物治療，則有三分之一的病人可能會錯失介入治療的機會。

1993年，荷蘭科學家TAGUCHI等[4]首次提出了FFR的概念及原理,這種功能學檢查方法彌補了“金標準”的不足，比單純基于造影的診斷更有利于患者預后。

2009年發(fā)表在新英格蘭雜志的FAME（血流儲備分數(shù)對比造影指導下的冠狀動脈介入治療）研究結(jié)果顯示：把壓力導絲測量FFR結(jié)合到導管室的日常手術(shù)中，可以有效降低因復雜冠脈病變而行介入治療患者的不良事件發(fā)生率[5]。

我國的FFR技術(shù)發(fā)展相對較晚，但由于已廣泛應用臨床，并可診斷屬于“灰色區(qū)域”的冠脈病變，此技術(shù)可為選擇更好的診療策略提供依據(jù)[6]。

由于FFR具有良好的診療特性與應用價值，我們在闡述其原理和機制的基礎(chǔ)上，還歸納總結(jié)了FFR檢查的優(yōu)缺點、臨床應用及進展。

1 冠狀動脈血流儲備分數(shù)定義

FFR是一個比值，即為病變血管（Qs）與正常血管供給心肌的最大血流量（Qn）之比，其作為一項無創(chuàng)或微創(chuàng)功能學評價指標，對冠心病的治療策略的確定具有重要指導意義。其定義式為：

式中Pd為冠脈狹窄遠端在最大充血狀態(tài)下的平均壓力，Pa為主動脈在最大充血狀態(tài)下的平均壓力，Pv為中心靜脈壓。Pv一般情況下約等于0，如果不是出現(xiàn)顯著異?；驈氖绿厥庋芯砍２挥杩紤]。由此式（1）可粗略描述為：

正常狀況時此值為1，且與其它因素無關(guān)[7]。從式（2）可知，心肌組織的血流量與灌注壓呈正比，而與心肌內(nèi)微循環(huán)阻力呈反比。

FFR的一個重要界值是0.80[8]。業(yè)界普遍認為FFR＞0.80的狹窄幾乎不導致運動誘發(fā)的心肌缺血，最佳藥物治療已足夠；FFR＜0.75可誘導心肌缺血，臨床中支架置入是合理的；而0.75～0.80之間為“灰度區(qū)域”，應合理根據(jù)臨床實際情況來確定最終治療方案。

DIMIR等[9]使用Bland-Altman分析表明：對處于0.75～0.85范圍的FFR，臨床通常傾向于高估FFR值；對FFR≤0.80的病變，臨床有16.3%的情況采取了不適當?shù)难\重建。

經(jīng)過測試，如果我們使用0.78的FFR閾值來確定真正的缺血，那么不適當?shù)难\重建率會降低到9%[9]。

2 FFR測量的基本原理及實現(xiàn)方式

2.1 基本原理

FFR測量簡要來說是通過導管、壓力導絲、壓力感受器或計算流體動力學（Computational Fluid Dynamics,CFD）等技術(shù)，將該冠脈正常及病變狀況下所供給相應心肌的最大血流量做一個比值，評估是否存在功能性缺血，進一步評估是否采取經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）及判斷預后[10-11]。

從以上FFR的定義及公式我們知道，F(xiàn)FR是微循環(huán)最大充血狀態(tài)下Pd與Pa的比值，那么FFR的測量主要在于三點：微循環(huán)最大充血、Pa測量和Pd測量。

其中誘發(fā)微循環(huán)充血保證了所測FFR的準確性和可靠性，因此，使用血管擴張劑確保誘發(fā)微循環(huán)最大程度充血，對FFR的準確測量至關(guān)重要。目前常用的血管擴張劑藥物為腺苷和三磷酸腺苷（ATP），兩者等效。灌注壓的變化可反映血流量的變化，其表現(xiàn)為Pa下降10%～15%，Pd曲線“心室化”并下降，壓差增大[12]。

2.2 測量方法

2.2.1 壓力導絲法

經(jīng)股動脈或橈動脈置入指引導管至冠狀動脈口，將通過指引導管測定的壓力與通過壓力導絲測定的壓力校正一致，然后推送壓力導絲通過狹窄病變到達血管遠端[7]。通過血管擴張劑的使用使血管達到最大充盈狀態(tài)，根據(jù)FFR的定義式FFR=Pd/Pa，此時Pd由壓力導絲測量，Pa由指引導管測量。若血管未充分擴張，則傾向于低估病變程度。但如今仍不清楚使血管充分擴張時使用的最佳擴張劑量。

2.2.2 基于冠狀動脈CT增強的FFR測定技術(shù)(FFRCT)

臨床應用中，采用壓力導絲測量FFR并不是一個很好的方法，因為它不僅代價大且有創(chuàng)[13]。如今，計算機技術(shù)的迅猛發(fā)展為計算流體力學奠定了基礎(chǔ)，因此，一種新技術(shù)——基于CT影像數(shù)據(jù)計算冠狀動脈 FFR（Computedtomography Angiography-derived Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FRCT）一經(jīng)提出便成為了焦點。

KOO等[14]首先利用有限元分析方法，通過對冠脈的三維建模，使用納維-斯托克斯(Navier-Stokes)方程，給定該模型所設(shè)定的初始邊界條件，最后采用迭代的思想，利用集中參數(shù)的模型構(gòu)建初始邊界條件與流出邊界的關(guān)系。

采用FFRCT技術(shù)需滿足三個條件：第一，計算冠脈血流量相對于靜息狀態(tài)的血流量需要保證其可以滿足相應的血流需求；第二，微循環(huán)阻力與冠脈直徑呈逆向關(guān)系；第三，在最大充盈狀態(tài)下進行檢測[14]。

基于目前的中外研究，近年有人提出了一種常用的FFR測量方法，其利用有限元分析軟件ANSYS的Flotran模塊來計算，而無需使用集中參數(shù)的模型，但是其源代碼無法獲取、成本高，且準確性還有待進一步考證。

2.2.3 基于冠狀動脈造影的FFR測定技術(shù)(FFRa)

20世紀90年代MOLLOI等[15]利用造影劑的顯現(xiàn)來表征動脈血液流量。此技術(shù)的核心思想是同時開始向血管注入造影劑和動脈血液，利用碘來校準，用血管床的密度變化信號來表征造影劑的多少，由此得到血流量。

基于上述思想，一種新的基于CAG的FFR測量技術(shù)（FFRa）被提出，其計算式為：

其中，QS為最大充盈狀態(tài)時狹窄遠端血流量，可由造影劑的表征技術(shù)得到，QN為正常狀態(tài)時的血流量，可通過冠脈狹窄遠端的體積計算，其中K為相關(guān)因子，Vref是參考動脈體積，V為狹窄遠端的體積。

FFRa有望成為無需壓力導絲測量FFR的新技術(shù)，但由于該測量方法僅在少量豬模型上進行過實驗，其準確性和可靠性還需要后續(xù)大量實驗樣本證實。此外，該方法所計算出的FFR值可能會出現(xiàn)大于1.00的情況，這是由于QN是由體積公式估算得到的，其準確性較低，因此后續(xù)還需對相關(guān)因子K進行調(diào)整并重新明確FFRa的診斷閾值。

3 血流儲備分數(shù)的臨床研究及優(yōu)缺點

3.1 臨床研究

包括DEFER、FAME、FAME II在內(nèi)的研究已經(jīng)證實，對于經(jīng)FFR提示可以采取延期PCI診療的病人，對其延期介入治療是一種安全的舉措；而那些經(jīng)過FFR檢測，提示需要進行介入醫(yī)治的病人，若僅采取藥物保守治療，則是一種很危險的行為。

FFRCT方面，目前國際上進行了DISCOVER-FLOW、DeFACTO、NXT，以及PLATFORM研究。其中，前三個研究是基于有創(chuàng)FFR的研究，最后一個研究是基于CT影像數(shù)據(jù)計算冠狀動脈病變程度的研究，主要實驗均在臨床罹患冠狀動脈疾病（Coronary Artery Disease，CAD）的成年病人身上進行，研究結(jié)果顯示FFRCT檢查結(jié)果與FFR結(jié)果呈現(xiàn)出良好的正相關(guān)性[16]。

由以上臨床研究可知，F(xiàn)FR可以更有效地輔助確定狹窄病變治療方案；同時，無創(chuàng)FFRCT與有創(chuàng)FFR檢驗結(jié)果高度相關(guān)，均具備無藥物后遺癥等優(yōu)點，均具有良好的發(fā)展空間與應用價值。

3.2 FFR檢查的優(yōu)勢

（1）可以檢查出冠狀動脈解剖學檢查由于如冠狀動脈CT分辨率和特異度不足等某些原因未發(fā)現(xiàn)的冠脈狹窄，或冠狀動脈造影檢查成像角度和投影重疊問題[17]；

（2）FFR可以有效地識別出冠心病患者是否存在功能學意義上的缺血，其指導的血運重建可以減少支架植入數(shù)目，降低醫(yī)療花費，并可能減少需要搭橋的患者比例[18-20]；

（3）無需正常冠脈作對照，可應用于單支和多支冠脈病變。

3.3 缺陷與不足

（1）測定FFR時要求冠脈處于最大充血狀態(tài)，而每個人對達到最大充血量時所使用的腺苷劑量要求常不同，因此有時會錯估病變程度而選擇不當?shù)闹委煼桨?。同時，腺苷的藥效短、副反應發(fā)生率高[21]，且存在腺苷藥物過敏的病人不可行FFR檢查[22]。

（2）灰色區(qū)間內(nèi)難以選擇最佳方案。當FFR結(jié)果位于“灰色區(qū)間”時，延期血管重建會增加不良事件的發(fā)生率[23-24]；

（3）易受微血管病變影響，因為毛細管阻力將會隨著狹窄的嚴重性增加而影響冠狀動脈血流動力學。在這些患者中，F(xiàn)FR結(jié)果傾向于低估狹窄的嚴重程度[25]。

4 血流儲備分數(shù)指導血運重建技術(shù)的發(fā)展

4.1 瞬時無波形比值iFR

隨著壓力導絲測量技術(shù)不斷的改進和波強度分析的引入，2012年ADVISE（使用腺苷血管舒張藥進行獨立性狹窄評價）研究[26-27]通過心動周期波形幅度分析首次證實iFR的存在。研究得到，舒張期內(nèi)存在某一短暫的特定時期，即所謂瞬時無波期，在此時期內(nèi)微循環(huán)波呈靜止狀態(tài)，處于這個時期內(nèi)的冠脈內(nèi)壓力變化可以反映出冠脈血流的變化，并接下來評估冠脈狹窄病變，這項指標為瞬時無波形比值（iFR）。

從本質(zhì)上看，F(xiàn)FR檢測不僅需要保證血管處于最大充血狀態(tài)，還需要多個心動周期的時間跨度；而iFR的提出使FFR的檢測操作得到了很大程度上的精簡，其無需應用腺苷使微循環(huán)達到最大充盈狀態(tài)，且只需檢測靜息時心臟舒張期內(nèi)瞬時無波形間期的Pd/Pa。

RESOLVE研究（多中心核心實驗室分析比較iFR和FFR在冠心病患者中的應用）發(fā)現(xiàn)[28-29]，iFR對FFR的準確度在78.6%～82.7%，類似靜息態(tài)Pd/Pa的診斷準確度[30]。GOTBERG等[31]研究顯示，iFR與FFR對血運重建的評估準確性的優(yōu)劣不分上下。

研究表明，iFR和FFR聯(lián)合評估冠脈診療策略與只用FFR進行評估的結(jié)果具有高度相關(guān)性，其一致性為94%，且聯(lián)合評估效果更好[32]。

由于iFR檢測具有許多檢測時間和術(shù)后后遺癥方面的優(yōu)勢，且可以減少支架的使用，因此冠狀動脈功能學評價方法iFR檢測不僅具備廣闊的發(fā)展空間，更能促進此種診療策略的普及，促進冠心病介入治療整體水平的提升。

4.2 功能SYNTAX評分

早在2006年，ONG等[33]第一次提出了SYNTAX 研究，此研究旨在對比DES和CABG對于復雜冠脈的診療的準確度，進一步指導臨床醫(yī)治策略的選擇。此外，SYNTAX研究第一次在2008年的大會上引發(fā)熱議[34]。

在SYNTAX研究的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生了有著重要臨床價值的概念——功能性SYNTAX評分。它是一種利用冠脈造影結(jié)果對病變復雜程度進行評估的輔助指標，不僅可以衡量冠狀動脈疾病的嚴重程度，還可以衡量復雜性[35]。其應用于多支血管病變患者，使之更好地篩選出那些存在影像學病變，但未造成實際功能性危害的患者[36]，因此應該鼓勵使用此評分系統(tǒng)對患有冠狀動脈疾病的患者進行分級并進一步指導血運重建[37]。

5 結(jié)論與展望

FFR自提出并經(jīng)過20余年的臨床研究，已經(jīng)成為公認的評價冠脈功能的“金標準”。它簡單、可靠、重復性良好，同時能減少支架置入數(shù)量、節(jié)省費用，滿足了生理功能評價的需要。因此無論是在冠心病的基礎(chǔ)研究還是臨床應用中，都具有很大前景，但也仍有許多方面值得進一步優(yōu)化；與此同時，類似于FFR的另一種應用于冠心病的有創(chuàng)檢查——iFR和功能性SYNTAX評分的相關(guān)研究也在如火如荼進行中。

但是由于iFR的臨床試驗時間較短，對于其能否在接下來的醫(yī)療中替代FFR檢測仍需要大量的研究和試驗來保障它的診療準確性與可靠性。同樣的道理，雖然SYNTAX評分在冠心病的診療策略指導方面具有很廣闊的意義，但是由于其可能增加診療時長并加大后續(xù)產(chǎn)生并發(fā)癥的幾率，功能SYNTAX評分距離臨床實際應用還有很長的一段路要走[38]。