陳喆 葉巖榮 沈赟 李曉宇 呂遷洲

摘 要 目的：總結(jié)藥師在前置審方時(shí)處理超說(shuō)明書用藥的藥學(xué)服務(wù)及干預(yù)模式，為進(jìn)一步優(yōu)化前置審方工作流程提供參考。方法：審方藥師針對(duì)醫(yī)師超說(shuō)明書用藥的理由從法律、倫理、經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、證據(jù)質(zhì)量等多角度進(jìn)行全面剖析并開展藥學(xué)服務(wù)與干預(yù)。結(jié)果：較好地解決了臨床診療實(shí)際需求與藥品說(shuō)明書更新滯后的矛盾，達(dá)成醫(yī)藥患三方接受的方案。結(jié)論：“以患者為中心”的全面分析、“疏堵相濟(jì)”的通盤考慮是解決超說(shuō)明書用藥問(wèn)題的有效模式，可以納入前置審核工作流程。

關(guān)鍵詞 兒童 前置審方 羥氯喹 超說(shuō)明書用藥 藥學(xué)服務(wù)

中圖分類號(hào)：R197.1； R192.8 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2020）05-0069-03

Pharmaceutical care of an outpatient child for off-label use of hydroxychloroquine

CHEN Zhe*， YE Yanrong**， SHEN Yun， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the pharmaceutical care and intervention mode of pharmacists in dealing with offlabel drug use in a child during the pre examination so as to provide reference for further optimizing the working process of the pre examination. Methods： The pharmacists comprehensively analyzed the reasons for doctors to off-label use drugs from law， ethics， economy， technology， quality of evidence and carried out pharmaceutical care and intervention. Results： The contradiction between the actual needs of clinical diagnosis and treatment and the lag of the update of drug instructions were solved and a threeway acceptance plan was achieved. Conclusion： The comprehensive analysis of “taking patients as the center” and the overall consideration of “combining unblocking and blocking” are the effective modes to solve the problem of off-label drug use， which can be included in the pre audit workflow.

KEY WORDS child； beforehand prescription audit； hydroxychloroquine； off-label use of medicine； pharmaceutical care

處方審核是促進(jìn)臨床合理用藥、保障患者用藥安全的重要手段，也是藥師工作轉(zhuǎn)型的主要突破。近年來(lái)在各級(jí)衛(wèi)生行政管理部門督導(dǎo)下，各醫(yī)院前置處方審核工作已基本建立，但在實(shí)際操作中也發(fā)現(xiàn)了一些新問(wèn)題，超說(shuō)明書用藥的審核、定性與干預(yù)就是其中最大的難點(diǎn)之一。本文以1例兒童超說(shuō)明書使用羥氯喹的藥學(xué)服務(wù)為例，探討這一問(wèn)題的處理模式，為切實(shí)貫徹落實(shí)“藥師是處方審核工作的第一責(zé)任人”，進(jìn)一步優(yōu)化前置審方工作流程提供參考。

1 病例（處方）資料

患兒，女，10歲。因“肢體間歇性運(yùn)動(dòng)障礙”就診。門診檢查：紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）37 mm/h；C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）24.3 mg/L。MRI檢查：全身動(dòng)脈血管成像示右側(cè)頸總動(dòng)脈、左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈近段、右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈中遠(yuǎn)段管腔狹窄，符合大動(dòng)脈炎（頭臂型）改變。臨床診斷：大動(dòng)脈炎。處方：甲潑尼龍片16 mg，qd，po；某國(guó)產(chǎn)硫酸羥氯喹片200 mg，qd，po；阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg，qd，po。

2 處方分析

大動(dòng)脈炎（takayasu arteritis， TA）是指主動(dòng)脈及其主要分支的慢性進(jìn)行性非特異性炎癥疾病。本病多發(fā)于年輕女性，30歲以前發(fā)病占90%[1]。本例患者影像學(xué)診斷明確，ESR、CRP均顯著升高提示疾病正處于活動(dòng)期，有藥物治療指征。大動(dòng)脈炎主要治療手段為藥物治療，治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑如腫瘤壞死因子拮抗劑、雌激素拮抗劑以及擴(kuò)血管、抗凝藥物等[1-2]。糖皮質(zhì)激素是大動(dòng)脈炎的一線治療藥物，與免疫抑制劑聯(lián)合使用可取得增效作用，及時(shí)用藥可以有效改善癥狀、緩解病情。另由于本病屬于慢性進(jìn)行性血管病變需要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療，而糖皮質(zhì)激素存在顯著抑制松質(zhì)骨的骨形成、增加骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，可合用維生素D3制劑予以預(yù)防[3]。本處方使用甲潑尼龍抗炎聯(lián)合羥氯喹調(diào)節(jié)免疫，使用阿法骨化醇預(yù)防骨質(zhì)疏松，治療方案本身符合臨床診療指南推薦。然而大動(dòng)脈炎常用的免疫抑制劑主要有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，也有文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)孢素A、霉酚酸酯與來(lái)氟米特等藥物亦有效。而羥氯喹是否有效缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且羥氯喹并未被FDA[4]與CFDA批準(zhǔn)用于大動(dòng)脈炎治療，因此屬于超適應(yīng)證用藥。此外本處方選擇的國(guó)產(chǎn)硫酸羥氯喹片說(shuō)明書禁忌證欄注明：兒童禁用，因此也屬于“超禁忌證”用藥。

3 藥學(xué)服務(wù)

由于存在超適應(yīng)證用藥與“超禁忌證”用藥，審方藥師對(duì)本處方做拒絕調(diào)配處理，并按規(guī)定報(bào)告處方醫(yī)師拒配原因。醫(yī)師回應(yīng)本處方依據(jù)是在大動(dòng)脈炎患者中，白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）通過(guò)激活JAK2/Sta3通路促進(jìn)纖維化，因此IL-6可以作為大動(dòng)脈炎的治療靶點(diǎn)[5]，而羥氯喹可以有效地減輕這種血管纖維化[6]。臨床研究顯示對(duì)于40歲以上早期大動(dòng)脈炎患者使用羥氯喹治療還能預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[7]，且其所在科室曾進(jìn)行過(guò)67例患者回顧性研究證實(shí)本方案安全有效[8]，此外國(guó)外原研藥品說(shuō)明書刊載6歲以下兒童禁用，藥品生產(chǎn)廠家不同一般不影響藥效。藥師認(rèn)為大動(dòng)脈炎屬少見(jiàn)疾病，藥物治療文獻(xiàn)數(shù)量少，總體質(zhì)量不高，多為單中心、小病例數(shù)的病例報(bào)道，兒童用藥高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更是稀少。現(xiàn)有基礎(chǔ)研究結(jié)果、成人臨床研究結(jié)果與兒童病例報(bào)告均顯示羥氯喹對(duì)治療大動(dòng)脈炎是有益的，原研藥品說(shuō)明書也肯定了6歲以上兒童使用羥氯喹的安全性，且考慮到羥氯喹作為免疫抑制劑不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)低于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特，價(jià)格又遠(yuǎn)低于環(huán)孢素A、霉酚酸酯，因此本患者用藥是有一定依據(jù)的。但是用原研藥說(shuō)明書的表述來(lái)推翻仿制藥說(shuō)明書的表述是不可取的，因?yàn)樗幤返寞熜c不良反應(yīng)不僅與成分有關(guān)，還與生產(chǎn)工藝等因素密切相關(guān)，不能簡(jiǎn)單地把仿制藥與原研藥劃上等號(hào)，更不能由此“超禁忌證”用藥，否則可能導(dǎo)致嚴(yán)重的法律、倫理、醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)師接受藥師意見(jiàn)，經(jīng)患者家長(zhǎng)充分知情同意后將仿制藥改為原研藥。藥師予以個(gè)案特殊放行并啟動(dòng)我院超說(shuō)明書用藥備案機(jī)制，由醫(yī)院職能部門審核處方醫(yī)師所在科室提交的超說(shuō)明書用藥申請(qǐng)材料，若通過(guò)審核則啟動(dòng)審方規(guī)則修改程序，未來(lái)同類處方直接放行，否則仍將予以攔截干預(yù)。

4 討論

超說(shuō)明書用藥是處方審核常見(jiàn)的問(wèn)題，在兒童用藥領(lǐng)域尤甚，文獻(xiàn)報(bào)道：三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診兒童超說(shuō)明書用藥發(fā)生率26.0%[9]，63.8%的兒科醫(yī)師有超說(shuō)明書用藥的處方經(jīng)歷[10]。究其原因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展突飛猛進(jìn)，而上市藥品的說(shuō)明書卻由于生產(chǎn)企業(yè)基于無(wú)法確定修改說(shuō)明書后與銷量增加之間的關(guān)系且主動(dòng)修改說(shuō)明書會(huì)增加成本，相關(guān)法律處罰條款對(duì)企業(yè)未修改藥品說(shuō)明書的規(guī)定不明確以及缺乏強(qiáng)制力的法律處罰條款[11]等原因無(wú)法得到迅速更新，兩者存在矛盾。醫(yī)師出于診療實(shí)際需求有時(shí)就不得不選擇超說(shuō)明書用藥。

我國(guó)法律目前尚未對(duì)超說(shuō)明書用藥做出明確規(guī)定。但《處方管理辦法》第十四條、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》第十八條、《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》以及《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等法規(guī)或規(guī)范性文件都要求醫(yī)師應(yīng)當(dāng)按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書開具處方。而《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》第二條，把違反醫(yī)療衛(wèi)生管理法律、行政法規(guī)診療護(hù)理規(guī)范、常規(guī)，過(guò)失造成患者人身?yè)p害的事故定義為醫(yī)療事故；《侵權(quán)責(zé)任法》第五十八條明確：違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定導(dǎo)致患者有損害，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過(guò)錯(cuò)。以上條文從一個(gè)側(cè)面顯示：國(guó)家并不鼓勵(lì)超說(shuō)明書用藥，若執(zhí)意超說(shuō)明書用藥造成不良后果有可能導(dǎo)致巨大法律風(fēng)險(xiǎn)與高額賠償風(fēng)險(xiǎn)。

從醫(yī)學(xué)倫理角度而言，醫(yī)療服務(wù)的基本原則是：“患者利益第一、尊重患者、公正[12]?！奔此性\療服務(wù)在實(shí)施前都要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)是否可控，是否可以取得患者利益最大化的效果。在超說(shuō)明書用藥時(shí)尤其需要強(qiáng)調(diào)全面評(píng)估?！痘瘜W(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書規(guī)范細(xì)則》明確藥品說(shuō)明書禁忌一欄刊載的是禁止使用或者暫緩使用該制品的各種情況。這意味著超禁忌證用藥風(fēng)險(xiǎn)完全不可控，對(duì)患者弊顯然大于利，違背醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則更違反法律規(guī)定，應(yīng)當(dāng)被屏蔽出超說(shuō)明書用藥考慮范圍。

《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百四十三條規(guī)定：藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽由申請(qǐng)人提出，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心根據(jù)申報(bào)資料對(duì)其中除企業(yè)信息外的內(nèi)容進(jìn)行審核，在批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)時(shí)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準(zhǔn)。這就導(dǎo)致了同一藥品不同生產(chǎn)企業(yè)的說(shuō)明書可能存在差異。有醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)30組同成分不同廠家口服藥品說(shuō)明書差異狀況調(diào)查，結(jié)果顯示每組藥品說(shuō)明書平均存在1項(xiàng)差異[13]。究其原因，藥品的藥效與不良反應(yīng)不僅與其成分有關(guān)，其藥物晶型、旋光異構(gòu)體、成鹽情況、有關(guān)物質(zhì)、輔料、生產(chǎn)工藝等同樣起到至關(guān)重要的作用，加之遠(yuǎn)少于原研藥的臨床試驗(yàn)例數(shù)與要求，即使生物等效也不等同于臨床等效[14]，因此不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為原研藥與仿制藥等同，尤其未通過(guò)國(guó)家一致性評(píng)價(jià)的藥物和治療指數(shù)狹窄的藥物，特別是神經(jīng)系統(tǒng)藥物、免疫抑制劑、抗凝藥物及抗心律失常藥物[15]。

為防控不可避免而又紛繁復(fù)雜的超說(shuō)明書用藥所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，建立良好的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)體系就顯得尤為重要。合理的超說(shuō)明書用藥一般應(yīng)當(dāng)符合6條原則：①超說(shuō)明書用藥的目的只能是為了患者的利益；②權(quán)衡利弊，保障患者利益最大化；③有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；④超說(shuō)明書用藥須經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門批準(zhǔn)并備案；⑤超說(shuō)明書用藥需保護(hù)患者的知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)；⑥定期評(píng)估，防控風(fēng)險(xiǎn)[16]。審方藥師面對(duì)超說(shuō)明書用藥開展藥學(xué)服務(wù)時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵循本原則針對(duì)每一張?zhí)幏骄唧w問(wèn)題具體分析、靈活干預(yù)，尤其在面對(duì)罕見(jiàn)病、少見(jiàn)病超說(shuō)明書用藥時(shí)，由于高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)藥學(xué)證據(jù)匱乏，就更要從有限的基礎(chǔ)研究、病例報(bào)告中尋找依據(jù)，從法律、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、倫理學(xué)與經(jīng)濟(jì)學(xué)多角度出發(fā)進(jìn)行通盤考慮，最終與醫(yī)師達(dá)成一個(gè)患者利益最大化的治療方案。同時(shí)審方藥師也應(yīng)當(dāng)對(duì)超說(shuō)明書用藥處方進(jìn)行收集、匯總并及時(shí)督促相關(guān)醫(yī)師按照醫(yī)院超說(shuō)明書用藥管理相關(guān)制度啟動(dòng)備案流程，及時(shí)更新審方規(guī)則，既方便今后同類處方的開具，也能將不合理的超說(shuō)明書用藥從行政層面上予以禁止，從而將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。本處方最終成功干預(yù)也正是基于醫(yī)師與藥師在本原則框架下取得了共識(shí)。

5 結(jié)語(yǔ)

由于醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展與廠商更新意愿存在矛盾，超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象仍將長(zhǎng)期存在。審方藥師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持在法律與倫理指引下，以循證醫(yī)學(xué)、循證藥學(xué)與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)為依托，持續(xù)提高合理用藥管控水平，保障人民群眾用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 大動(dòng)脈炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2011， 15（2）： 119-120.

[2] 叢曉亮， 趙仙先. 多發(fā)性大動(dòng)脈炎治療進(jìn)展[J]. 新醫(yī)學(xué)， 2009， 40（5）： 331-333.

[3] 鄒麗宣， 吳鐵. 糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志， 2003， 9（2）： 177-180.

[4] FDA. Hydroxychloroquine sulfate， USP[EB/OL]. [2019-07-01]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2007/009768s041lbl.pdf.

[5] Kong X， Ma L， Ji Z， et al. Pro-fibrotic effect of IL-6 via aortic adventitial fibroblasts indicates IL-6 as a treatment target in Takayasu arteritis[J]. Clin Exp Rheumatol， 2018， 36（1）： 62-72.

[6] Chen R， Sun Y， Cui X， et al. Autophagy promotes aortic adventitial fibrosis via the IL-6/Jak1 signaling pathway in Takayasus arteritis[J/OL]. J Autoimmun， 2019， 99： 39-47. doi： 10.1016/j.jaut.2019.01.010.

[7] Sun Y， Ma L， Chen H， et al. Analysis of predictive factors for treatment resistance and disease relapse in Takayasus arteritis[J]. Clin Rheumatol， 2018， 37（10）： 2789-2795.

[8] 孫穎， 戴曉敏， 姜林娣， 等. 多發(fā)性大動(dòng)脈炎67例診治分析[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)， 2013， 20（4）： 583-588.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)臨床藥理學(xué)組， 《中華兒科雜志》編輯委員會(huì). 中國(guó)兒科超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)[J]. 中華兒科雜志， 2016， 54（2）： 101-103.

[10] 梅枚， 王立波， 李智平， 等. 中國(guó)兒童超說(shuō)明書用藥管理現(xiàn)狀及認(rèn)知度的橫斷面調(diào)查[J]. 中國(guó)循證兒科雜志， 2017， 12（4）： 289-294.

[11] 傅書勇， 楊悅， 于金冉. 國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)藥品說(shuō)明書修改過(guò)程中的博弈及監(jiān)管建議[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2018， 53（15）： 1318-1322.

[12] 陸曉彤， 劉艷. 倫理視角下的超說(shuō)明書用藥[J]. 兒科藥學(xué)雜志， 2017， 23（10）： 42-44.

[13] 劉敏豪， 冼培愉， 鄒倩倩. 30組同成分不同廠家口服藥品說(shuō)明差異狀況調(diào)查[J]. 中國(guó)藥房， 2013， 24（34）： 3239-3241.

[14] 李新剛， 趙志剛. 從臨床角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別[J]. 藥品評(píng)價(jià)， 2013， 10（12）： 8-12.

[15] Reiffel JA. Issues in the use of generic antiarrhytmic drugs[J]. Curr Opin Cardiol， 2001， 16（1）： 23-29.

[16] 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組. 超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志， 2015， 17（2）： 101-103.