李翌 劉會攀 王姊 陳躍

炎癥是機(jī)體對化學(xué)、物理、免疫或微生物等所致?lián)p傷產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)， 其中由微生物損傷所致或參與的炎癥反應(yīng)稱為感染。 對炎癥及感染病人及時有效地治療有賴于對病灶早期、快速、準(zhǔn)確地識別與定位。 傳統(tǒng)影像技術(shù)（如超聲、X 線、CT）是識別和定位感染的常用方法，但僅依賴解剖學(xué)變化來提示信息很難準(zhǔn)確檢測感染早期一些微小的解剖學(xué)變化[1]。MRI 雖然可以提供更詳細(xì)、 細(xì)微的解剖學(xué)信息，但有金屬植入物時無法進(jìn)行診斷。C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率和白細(xì)胞計數(shù)等炎癥參數(shù)也有一定的參考價值，但它們?nèi)狈γ舾行院吞禺愋訹2]。

核醫(yī)學(xué)的許多放射性藥物已在臨床檢測感染病灶方法中得到廣泛認(rèn)可，如67Ga-枸櫞酸、放射性核素標(biāo)記的白細(xì)胞、氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）。 近年來，放射性核素標(biāo)記抗菌藥物、細(xì)胞因子、單克隆抗體和核苷類似物等新型放射性藥物逐步被開發(fā)[3-4]。隨著PET 設(shè)備的日益普及，利用PET 進(jìn)行炎癥和感染顯像的放射性藥物研究也在日益增多。68Ga 是一種正電子核素，與67Ga 互為同位素，因此68Ga-枸櫞酸和67Ga-枸櫞酸的化學(xué)性質(zhì)相似[5]，同樣可作為炎癥示蹤劑。68Ga 具有更多優(yōu)勢：①68Ga 是一種正電子發(fā)射的放射性核素，適用于PET/CT 顯像，可以獲得高空間分辨力的功能性斷層影像， 能夠精確定位病灶；②68Ga 是從68Ge/68Ga 發(fā)生器中獲得的，不需要定點的回旋加速器，易于生產(chǎn)，成本低廉[6]；③由于68Ga的物理半衰期短（68 min），可以給病人注射較大劑量的示蹤劑，顯像過程也更加快捷方便[7]。 盡管目前68Ga-枸櫞酸相關(guān)研究還不多，但已有研究表明68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像在診斷骨骼炎癥和感染、 腹腔感染、炎性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）以及肺部病變良惡性的鑒別等方面都具有一定的應(yīng)用前景和臨床價值，本文對其相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)核素炎癥示蹤劑的優(yōu)劣勢

67Ga-枸櫞酸單光子發(fā)射體層成像（single-photon emission computed tomography, SPECT）是用于炎癥和感染顯像最早的核醫(yī)學(xué)方法， 雖然其現(xiàn)已比較成熟， 但缺點也諸多。67Ga 必須通過回旋加速器制造，價格昂貴，且由于67Ga 的多個能量峰值及在骨髓、肝臟和腸道生理性分布等原因[6-7]，致使影像分辨力很低。 此外，67Ga 半衰期很長，高能γ 射線豐度低，血液清除緩慢，為獲得理想的影像質(zhì)量有時需要延遲48~72 h 顯像[6]，診斷過程很長，病人也會受到較大的輻射劑量，因此其臨床應(yīng)用非常受限。

放射性核素標(biāo)記的白細(xì)胞閃爍掃描（leukocyte scintigraphy，LS）現(xiàn)在是診斷感染首選的核醫(yī)學(xué)檢查方法，也是大多數(shù)感染的放射學(xué)診斷金標(biāo)準(zhǔn)[8]，但也存在局限性。 多數(shù)情況下，LS 可以敏感地識別中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過程，因為在標(biāo)記過程中淋巴細(xì)胞幾乎全部被破壞，大多數(shù)標(biāo)記的為中性粒細(xì)胞[8-9]，故對于細(xì)胞反應(yīng)不涉及中性粒細(xì)胞的炎癥其作用有限，如機(jī)會性感染、分支桿菌感染和結(jié)節(jié)病。LS 對慢性感染的敏感性也較低， 這可能與慢性炎癥病人中性粒細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)[7-8]。 白細(xì)胞在炎癥部位和正常骨髓中積聚時，LS 也很難區(qū)分。此外，白細(xì)胞標(biāo)記耗時長且需要直接接觸血液，這都會增加污染風(fēng)險；同時， 使用抗生素的病人對于該檢查的敏感性也會大幅度降低[10]。

18F-FDG-PET 被認(rèn)為是診斷炎癥和感染的一種具有良好前景的核醫(yī)學(xué)顯像方法， 它能提供比傳統(tǒng)核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)更精確的診斷信息。 但是， 本身具有生理性攝取的正常器官或組織（如心臟、腎臟、輸尿管）的炎癥性疾病可能無法通過18F-FDG 來區(qū)別。另外，由于18F-FDG 的特異性較差，代謝活性高的病變可能不僅提示炎癥和感染灶， 還可能提示腫瘤或組織修復(fù)過程， 甚至假體植入病人的假體松動也會造成假陽性[11]。

2 68Ga-枸櫞酸攝取機(jī)制及生物分布

Ga（鎵）是一種三價過渡金屬，其生物活性與鐵離子類似[12]。在正常pH 環(huán)境下形成不溶性氫氧化鎵和膽酸鹽，而在枸櫞酸離子作用下，形成可溶性的枸櫞酸鎵絡(luò)合物[13]。68Ga-枸櫞酸作為鐵類似物，能夠與體內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白快速牢固結(jié)合。 在炎癥部位， 由于局部毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加以及pH 下降[14]，與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的68Ga-枸櫞酸漏出到炎癥部位并與轉(zhuǎn)鐵蛋白解離， 而與由白細(xì)胞產(chǎn)生的乳鐵蛋白或與由微生物產(chǎn)生的低分子鐵結(jié)合蛋白結(jié)合， 從而在病灶部位形成放射性濃集[15]。此外，68Ga-枸櫞酸也可與細(xì)菌中的鐵蛋白和中性粒細(xì)胞中的乳鐵蛋白結(jié)合， 或直接被對Ga 具有高親和力的鐵載體吸收， 從而在循環(huán)血液中形成分布[15]。

病人檢查所需68Ga-枸櫞酸劑量150~200 MBq，病灶從注射后30 min 開始顯像。 正常生物分布包括心臟、大血管、唾液腺、肝臟、脾和骨髓。 由于正常情況下，68Ga-枸櫞酸只與血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，因此心臟等主要儲血器官呈高攝取， 大血管也會出現(xiàn)對稱性的生理性攝??；肝臟、脾呈中度攝??；唾液腺、骨髓呈輕度攝取；而腸道無明顯攝取。 隨時間延長，68Ga-枸櫞酸在感染灶的攝取逐漸增高，最佳顯像時間是注射后75~120 min，120 min 后影像質(zhì)量顯著下降[16]（圖1）。

圖1 90 min 正常68Ga-枸櫞酸PET 最大密度投影重組影像

3 68Ga-枸櫞酸PET 在感染和炎癥顯像中的應(yīng)用

3.1 骨感染 骨感染的診斷一直以來都是困擾臨床的一個難題，雖然已有多種檢查方法，但尚無最佳的診斷金標(biāo)準(zhǔn)和流程。 穿刺活檢最直接，但有創(chuàng)，且敏感度也僅為50%左右[17]；MRI 較敏感但缺乏特異性，且禁忌證相對較多，無法對有假體植入或者其他金屬骨植入物病人進(jìn)行檢查；X 線及CT 影像容易受金屬植入物偽影干擾；18F-FDG PET/CT 及核素骨掃描敏感性很高但特異性較差； 白細(xì)胞顯像中體外標(biāo)記技術(shù)復(fù)雜、易污染，異體白細(xì)胞標(biāo)記給藥后還可能誘發(fā)溶血、人類白細(xì)胞抗原（HLA）免疫反應(yīng)、移植物抗宿主?。℅VHD），甚至艾滋?。℉IV）病毒感染等多種不良反應(yīng)[18]。

68Ga-枸櫞酸PET/CT 檢查不僅簡便、快捷，且在骨感染/炎癥的早期診斷及鑒別診斷中被證明有較高的臨床價值。 Nanni 等[19]首先評估了68Ga-枸櫞酸PET/CT 對骨感染的診斷準(zhǔn)確性， 對31 例疑似骨感染（包括急性骨髓炎18 例，椎間盤炎9 例，慢性骨髓炎4 例） 病人進(jìn)行了68Ga-枸櫞酸PET/CT 掃描，結(jié)合MRI、CT、放射性核素白細(xì)胞顯像、活檢結(jié)果和隨訪資料，診斷敏感度100%、特異度76%、陽性預(yù)測值85%、陰性預(yù)測值100%、總準(zhǔn)確度90%，證實了68Ga-枸櫞酸PET/CT 在骨感染診斷中的重要作用。Nielsen 等[20]對比研究了68Ga-枸櫞酸、18F-FDG 和其他示蹤劑在血源性骨髓炎動物模型中的診斷價值，結(jié)果表明在骨髓炎動物模型中，18F-FDG 優(yōu)于68Ga-枸櫞酸和其他幾種示蹤劑，但68Ga-枸櫞酸在軟組織病變診斷方面優(yōu)于18F-FDG。 但是，Salom?ki 等[15]的研究卻得出了完全不一樣的結(jié)論， 對4 例金黃色葡萄球菌菌血癥病人（包括3 例椎間盤炎和1 例腳趾骨髓炎） 進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 和68Ga-枸櫞酸PET/CT 檢查，結(jié)果顯示在骨髓炎的檢測方面，68Ga-枸櫞酸PET/CT 與18F-FDG PET/CT 準(zhǔn)確度相當(dāng)，而68Ga-枸櫞酸PET/CT 對軟組織感染并不敏感， 無法清楚地檢測到軟組織損傷。 上述2 項研究結(jié)果的差異，可能是由于示蹤劑劑量不同所致。 Salom?ki 等[15]研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是，18F-FDG 在未感染的愈合骨中的攝取顯著增強(qiáng)，而68Ga-枸櫞酸在正常愈合骨中沒有顯著攝取，這與早年M?kinen 等[21]的結(jié)論相似，不同之處僅在于M?kinen 等使用的是68Ga-氯化物而非68Ga-枸櫞酸，但是這兩者物理和化學(xué)性質(zhì)相差無幾。 Tseng 等[22]進(jìn)一步驗證了68Ga-枸櫞酸和18F-FDG 在區(qū)分無菌炎癥和感染方面的作用， 研究納入了34 例臨床確診或疑似人工髖/膝關(guān)節(jié)感染的病人， 所有病人均接受68Ga-枸櫞酸PET/CT 和18FFDG PET/CT 檢查，68Ga-枸櫞酸PET/CT 和18F-FDG PET/CT 的敏感度、 特異度、 準(zhǔn)確度分別為92%、88%、91%和100%、38%、85%， 因此認(rèn)為68Ga-枸櫞酸PET/CT 比18F-FDG PET/CT 具有更高的特異度，而18F-FDG PET/CT 具有更高的敏感度， 這說明68Ga-枸櫞酸PET/CT 在檢測假體關(guān)節(jié)感染方面可以與18F-FDG PET/CT 形成優(yōu)勢互補(bǔ)。該研究也證實了68Ga-枸櫞酸PET/CT 能成功區(qū)分假體感染和無菌性炎癥， 對關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體感染的早期診斷和鑒別診斷具有重要的臨床意義。

3.2 腹腔感染 Kumar 等[23]在68Ga-枸櫞酸PET 用于腹腔感染的研究中， 對闌尾切除術(shù)后懷疑腹腔感染的病人進(jìn)行了68Ga-枸櫞酸PET 顯像， 這是首次將68Ga-枸櫞酸PET 用于腹腔感染病人的診斷顯像。 研究結(jié)果表明， 由于沒有腸道生理性攝取的干擾， 注射68Ga-枸櫞酸后30 min 內(nèi)即可檢測到腹腔感染病灶的位置及范圍；注射后30~60 min，心臟血池、腎臟和肝臟攝取強(qiáng)度逐漸減少，而感染病灶的攝取強(qiáng)度逐漸增加，有利于影像上的觀察。 但68Ga-枸櫞酸注射60 min 后在胸部和上腹部的高背景活性可能干擾這些區(qū)域病灶的影像觀測， 因此該顯像方法可能更適用于下腹部和四肢的感染顯像。

3.3 IBD IBD 主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，兩者在臨床表現(xiàn)、輔助檢查方面很相似，鑒別診斷的主要方法仍是內(nèi)鏡聯(lián)合活檢。 有研究[24]發(fā)現(xiàn)，67Ga-枸櫞酸可以將克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎鑒別開來，兩者在放射性攝取程度上不一樣，潰瘍性結(jié)腸炎病人表現(xiàn)為100%的陽性發(fā)現(xiàn)， 而多數(shù)克羅恩病放射性攝取未見增高。 Rizzello 等[16]在對68Ga-枸櫞酸的合成和質(zhì)量控制進(jìn)行研究時描述了68Ga-枸櫞酸PET 顯像在IBD 診斷中的應(yīng)用，給病人注射130 MBq 的68Ga-枸櫞酸90 min 后進(jìn)行PET/CT 顯像，觀察到除了生理性的血管攝取較高外， 局部降結(jié)腸內(nèi)放射性攝取明顯增加， 這與術(shù)后病檢證實的炎癥部位一致，但未提及克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎攝取程度差異。王[25]在68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像研究中發(fā)現(xiàn)，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎都可表現(xiàn)為放射性攝取輕度或明顯增高，68Ga-枸櫞酸PET/CT 不論是早期顯像（30 min）還是在延遲顯像（90 min）對克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎的鑒別意義不大。雖然68Ga-枸櫞酸對克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的鑒別價值還有待進(jìn)一步論證，但其對IBD 的高敏感度證明了其在IBD 診斷中的價值。

3.4 肺部病變良惡性的鑒別 傳統(tǒng)的影像方法對鑒別肺部良惡性病變?nèi)源嬖诤芏鄦栴}。 雖然18FFDG PET/CT 顯像是目前診斷肺部惡性腫瘤的最佳影像方法， 但仍無法憑借最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard ized uptake value max，SUVmax）來鑒別良惡性。 相比18F-FDG，68Ga-枸櫞酸除了在劑量學(xué)上具有優(yōu)勢外，在肺部沒有生理性分布， 可以提供良好的病變背景比。 Vorster 等[26]首次對不同病理類型的肺部病變進(jìn)行了68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像， 研究40 例患有不同肺部病變的病人，包括14 例惡性病變、10 例良性病變（包括纖維灶、結(jié)節(jié)病、炎性或感染性病灶）和12 例肺結(jié)核，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有惡性病變的68Ga-枸櫞酸攝取強(qiáng)度呈顯著增加，而良性病變的68Ga-枸櫞酸攝取強(qiáng)度僅僅是略有增加，且所有肺惡性病變中68Ga-枸櫞酸的攝取強(qiáng)度均比良性病變中68Ga-枸櫞酸的攝取強(qiáng)度高， 這說明68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像可能具有鑒別肺部良惡性腫瘤的潛在價值； 同時研究還發(fā)現(xiàn)其中5 例病人在CT 上發(fā)現(xiàn)的病變中沒有放射性攝取， 最終組織學(xué)證實沒有任何惡變、 炎癥或感染，這表明68Ga 枸櫞酸可為肺部病變作出一個較準(zhǔn)確的陰性預(yù)測，即如果肺部病灶在68Ga 枸櫞酸PET/CT 顯像上沒有明顯攝取時，可以采取觀察隨訪的方式，不需要立即進(jìn)行穿刺活檢。

Vorster 等[27]在另一項臨床實驗中分析了68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像在結(jié)核病診斷中的應(yīng)用。 研究發(fā)現(xiàn)， 肺結(jié)核病人在CT 掃描上可見的肺部病變一部分對68Ga-枸櫞酸有明顯攝取，而另一部分病變卻沒有明顯攝取。 最終病理學(xué)證實， 沒有明顯攝取68Ga-枸櫞酸的病變是非活動性的結(jié)核病變；并且大多數(shù)（77%）病人在68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像中顯示出肺外結(jié)核灶，包括淋巴結(jié)、胸膜、骨、脾和胃腸道的侵犯。 因此，認(rèn)為68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像可區(qū)分活動性和非活動性的結(jié)核病變， 并且在檢測肺外結(jié)核受累方面明顯優(yōu)于CT。

4 小結(jié)

68Ga-枸櫞酸雖然未在臨床上推廣應(yīng)用，但目前的研究表明，68Ga-枸櫞酸PET/CT 在骨骼、 呼吸、胃腸道等系統(tǒng)的炎癥及感染診斷中具有一定的應(yīng)用前景。 特別是在骨骼系統(tǒng)中，68Ga-枸櫞酸比18F-FDG更具有特異性且無假陰性， 因此在區(qū)分愈合骨的生理炎癥過程和骨感染時優(yōu)于18F-FDG。另外，68Ga-枸櫞酸PET/CT 在診斷腹腔感染和IBD、判斷肺結(jié)核是否處于活動期及肺部病變良惡性的鑒別診斷中都具有很大潛力。 同時，68Ga-枸櫞酸成本低廉，物理半衰期短， 輻射劑量低。 這些優(yōu)勢都預(yù)示68Ga-枸櫞酸PET/CT 很可能會在未來炎癥和感染顯像方面成為臨床更認(rèn)可的一種診斷方式。