李君偉，金科，莊霞梅，尹燕，王海

湖南省兒童醫(yī)院放射科，湖南長沙 410007； *通訊作者 金科 jinke001@163.com

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體腦炎是兒童最常見的自身免疫性腦炎，是由作用于突觸蛋白NMDA受體抗體所引發(fā)的嚴(yán)重神經(jīng)自身免疫性疾病。兒童多以神經(jīng)癥狀表現(xiàn)突出，如癲癇或異常運(yùn)動(dòng)，然后逐漸出現(xiàn)語言交流少（緘默或無動(dòng)狀態(tài)）、嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙、椎體外系癥狀和刻板運(yùn)動(dòng)癥狀等，疾病發(fā)展后期癲癇發(fā)作減少而意識障礙逐漸加重，病程發(fā)展具有一定的時(shí)相性[1-2]?？筃MDA受體腦炎病情嚴(yán)重、進(jìn)展較快，具有潛在的致死性，但 早期治療效果好。然而，臨床醫(yī)師對本病認(rèn)識不足，且其診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”依賴腦脊液、血清抗NMDA抗體檢測，而國內(nèi)能夠進(jìn)行此項(xiàng)抗體檢測的實(shí)驗(yàn)室不多，常導(dǎo)致早期診斷較困難。本研究擬分析抗NMDA受體腦炎患兒的MRI表現(xiàn)，為臨床早期診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年2月—2018年11月于湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷、治療的抗NMDA受體腦炎患兒34例，其中男19例，女15例；年齡7個(gè)月~13歲11月，平均（6.2±3.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)行頭顱MRI檢查；②行腦脊液或血清抗NMDA受體NR1（GluN1）亞基抗體檢測，抗NMDA受體抗體IgG陽性；③符合2016年提出的抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；④合理排除其他疾病。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Avanto 1.5T、Siemens Skyra 3.0T MRI掃描儀及頭部線圈行頭顱MRI掃描，掃描參數(shù)：T1WI序列，TR 2200 ms，TE 109 ms，層厚5 mm；T2WI序列，TR 1800 ms，TE 9 ms，層厚5 mm；FLAIR序列，TR 9000 ms，TE 81 ms，層厚5 mm。增強(qiáng)掃描使用釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）后行T1WI序列掃描，TR 455 ms，TE 2.48 ms，層厚5 mm，對比劑使用釓碘克沙醇注射液（320 mgI/ml），用量為0.2~0.3 ml/kg。

1.3 圖像分析 由2名有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)放射醫(yī)師分別對圖像進(jìn)行觀察，意見不一致時(shí)協(xié)商確定。并根據(jù)病灶累及部位進(jìn)行影像學(xué)分型：皮層灰質(zhì)受累型（Ⅰ型）、皮層灰質(zhì)及皮層下白質(zhì)受累型（Ⅱ型）、深部神經(jīng)核團(tuán)受累型（Ⅲ型）、混合型（Ⅳ型）。

2 結(jié)果

2.1 MRI檢查結(jié)果 34例患兒中，17例頭顱MRI表現(xiàn)異常。病灶單發(fā)3例；多發(fā)14例，其中對稱性多發(fā)2例，不對稱性多發(fā)12例。腦葉受累情況：額葉、頂葉受累各10例，顳葉9例，枕葉5例，島葉4例。病灶累及皮層灰質(zhì)6例，累及皮層灰質(zhì)及灰質(zhì)下白質(zhì)2例，累及深部核團(tuán)2例，混合受累7例。深部核團(tuán)有丘腦受累4例，基底節(jié)受累4例，小腦齒狀核受累2例。病灶累及罕見發(fā)病部位：累及腦干2例，胼胝體1例，延髓1例。

2.2 MRI表現(xiàn)及影像學(xué)分型 MRI示病灶大小不一，形態(tài)多不規(guī)則，但累及皮層灰質(zhì)及灰質(zhì)下白質(zhì)時(shí)多與腦回形態(tài)相似，累及深部核團(tuán)時(shí)多呈團(tuán)塊狀。受累皮層灰質(zhì)可見腫脹、局部腦溝裂相應(yīng)變淺，病灶以皮層受累為主，皮髓質(zhì)分界不清。

依據(jù)累及部位可分為4型：①皮層灰質(zhì)受累型（Ⅰ型）6例，僅累及皮層灰質(zhì)，T1WI呈等、稍低信號，T2WI顯示皮層腫脹較明顯，呈稍高信號（圖1A），F(xiàn)LAIR顯示為更高信號影且邊界更清晰，呈腦回樣改變（圖1B），此型較多見，多分布于額、頂葉，其次為顳葉，僅累及皮層灰質(zhì)者未見明顯強(qiáng)化（圖3C）。②皮層灰質(zhì)及皮層下白質(zhì)受累型（Ⅱ型）2例，不僅累及皮層灰質(zhì)，與灰質(zhì)鄰近的皮層下白質(zhì)亦可累及，此型不多，皮層腫脹仍較明顯，T1WI呈低信號，T2WI、FLAIR呈高信號，增強(qiáng)掃描后可見腦溝樣腦膜強(qiáng)化。③深部神經(jīng)核團(tuán)受累型（Ⅲ型）2例，部分病灶無皮層灰質(zhì)及灰質(zhì)下白質(zhì)受累，僅累及深部神經(jīng)核團(tuán)，如基底節(jié)、丘腦、小腦齒狀核等，受累深部基底核團(tuán)腫脹，T1WI呈低信號（圖2C、D），T2WI（圖2A、B）、FLAIR呈高信號（圖2E、F），增強(qiáng)掃描后部分病灶可見明顯強(qiáng)化（圖2G、H）。④混合型（Ⅳ型）7例，此型最多見，可為皮層灰質(zhì)及深部神經(jīng)核團(tuán)混合受累型，亦可為皮層灰質(zhì)、灰質(zhì)下白質(zhì)及深部神經(jīng)核團(tuán)混合受累型，此型以非對稱性為主，可見于胼胝體、腦干及延髓少見部位，皮層腫脹可見，T1WI呈低信號，T2WI（圖3A）、FLAIR（圖3B）呈高信號，增強(qiáng)掃描后部分病灶亦可見腦溝樣、淡薄片樣及團(tuán)塊樣強(qiáng)化（圖3C），少部分病灶強(qiáng)化不明顯。

圖1 女，11歲，抗NMDA受體腦炎，皮層灰質(zhì)受累型。T2WI示雙側(cè)額頂葉部分皮層對稱性腫脹（星號），信號增高（A）；FLAIR示雙側(cè)額頂葉部分皮層對稱性腫脹（星號），信號增高（B）；增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化（C）

圖2 男，5歲，抗NMDA受體腦炎，深部神經(jīng)核團(tuán)受累型。T2WI示雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦齒狀核腫脹，呈多發(fā)團(tuán)塊狀異常信號灶（星號，A）；T2WI示病灶呈高信號（箭頭，B）；T1WI示雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦齒狀核腫脹，呈多發(fā)團(tuán)塊狀異常信號灶，呈低信號（星號，C）；T1WI示病灶呈低信號（箭頭，D）；FLAIR示雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦齒狀核腫脹，呈多發(fā)團(tuán)塊狀異常信號灶（星號，E）；FLAIR示病灶呈高信號（箭頭，F(xiàn)）；增強(qiáng)掃描示雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦干及小腦齒狀核腫脹（G）；部分病灶強(qiáng)化明顯（箭，H）

圖3 男，7歲，抗NMDA受體腦炎，混合型。T2WI示雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉皮層腫脹，雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉皮層及皮層下白質(zhì)、雙側(cè)丘腦異常信號，呈高信號（星號，A）；FLAIR示雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉皮層腫脹，雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉皮層及皮層下白質(zhì)、雙側(cè)丘腦異常信號，呈高信號（星號，B）；局部可見腦回樣強(qiáng)化（箭，C）

2.3 影像學(xué)特征 17例MRI表現(xiàn)異常患兒以多發(fā)、非對稱性病灶為主，部分病灶可見腦溝樣腦膜強(qiáng)化（圖3C），部分病灶受累白質(zhì)及深部神經(jīng)核團(tuán)可見淡薄片樣或明顯異常強(qiáng)化（圖2H），僅皮層灰質(zhì)受累型（Ⅰ型）者均未見異常強(qiáng)化（圖1C），本研究中僅6例。

3 討論

NMDA受體是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸離子型受體，屬于突觸后膜的陽離子通道，由NR1、NR2、NR3三種不同的亞基構(gòu)成，其中NR1亞基是此受體的功能部分，與學(xué)習(xí)、精神行為和記憶密切相關(guān)?？筃MDA受體腦炎的病理機(jī)制是機(jī)體產(chǎn)生了針對NMDAR NR1亞基的特異性抗體IgG。因?yàn)?NMDA受體在神經(jīng)元、星形和少突膠質(zhì)細(xì)胞上均有表達(dá)，故抗NMDA受體腦炎灰質(zhì)、白質(zhì)均可受累；另外，神經(jīng)元NMDA受體在不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能上的表達(dá)有所區(qū)別[4-5]，故臨床表現(xiàn)不同。NMDA受體興奮性增高可導(dǎo)致癲癇發(fā)作及腦卒中，興奮性降低可引起精神分裂樣癥狀[6-7]，不同區(qū)域的抗NMDA受體抗體可致相應(yīng)的抗NMDA受體腦炎癥狀，如精神癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙等[8-9]；偏癱、小腦共濟(jì)失調(diào)在幼兒和學(xué)齡前兒童中更常見[2-3,6-10]。本研究中17例臨床表現(xiàn)為癲癇、發(fā)熱、精神行為異常、運(yùn)動(dòng)障礙、意識障礙等，其中精神行為異常包括嗜睡、情緒失控、智力減退、有攻擊性等，運(yùn)動(dòng)障礙包括下肢無力、手不自主抖動(dòng)。

既往對抗NMDA受體腦炎的研究多集中于疾病的臨床表現(xiàn)、預(yù)后及臨床診斷等方面。由于抗NMDA受體腦炎的影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，且樣本量不足、病例影像資料不完整等，對其影像學(xué)表現(xiàn)總結(jié)不夠全面：盡管提出抗NMDA受體腦炎多表現(xiàn)為海馬、部分大腦皮層、基底節(jié)、丘腦等FLAIR高信號影[6,8-10]，但未系統(tǒng)地總結(jié)不同類型的影像學(xué)表現(xiàn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎的MRI表現(xiàn)的異常率為50%（17/34），與既往研究結(jié)果相符[2]。17例患兒的MRI特征為：以多發(fā)、非對稱性病灶為主，部分病灶可見腦溝樣腦膜強(qiáng)化，部分病灶受累白質(zhì)及深部神經(jīng)核團(tuán)可見淡薄片樣或明顯異常強(qiáng)化，皮層灰質(zhì)受累型均未見異常強(qiáng)化。部分病灶未見明顯強(qiáng)化，推測可能與發(fā)病時(shí)間有關(guān)。與以往研究不同的是，此類自身免疫性腦炎MRI異常者不僅累及腦邊緣系統(tǒng)，深部的神經(jīng)核團(tuán)、非邊緣系統(tǒng)的腦葉異常信號亦較多見，NMDA受體在星形和少突膠質(zhì)細(xì)胞上均有表達(dá)，故灰質(zhì)、白質(zhì)均可累及。本研究中混合型最多見，神經(jīng)核團(tuán)改變者較既往報(bào)道多，其原因尚不明確。4型影像改變在疾病的發(fā)生與治療中可出現(xiàn)相互交叉與相互轉(zhuǎn)變，這也是早期影像診斷較困難的原因之一。本研究的局限性為：樣本量較小，MRI檢查時(shí)間未能統(tǒng)一，隨訪資料不全；因而未能研究本病發(fā)展過程的影像改變。

本組抗NMDA受體腦炎患兒中，17例頭顱常規(guī)MRI表現(xiàn)無異常。近年研究多集中于抗NMDA受體腦炎腦功能成像的異常改變。擴(kuò)散張量成像、功能MRI靜息相、基于體素的形態(tài)學(xué)（voxel based morphology，VBM）等的研究發(fā)現(xiàn)[11-13]：即使在常規(guī)MRI表現(xiàn)正常者，擴(kuò)散張量成像也可見廣泛腦白質(zhì)密度減低，功能MRI靜息相可見海馬與其他部分功能連接減少，并存在腦白質(zhì)、尤其是皮層下白質(zhì)損傷；皮層下白質(zhì)的少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突完全髓鞘化較深部白質(zhì)遲，這種不穩(wěn)定性導(dǎo)致該區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞更易受該抗體的影響。VBM提示抗NMDA受體腦炎患者的皮層體積與正常者無顯著差異[13]，但本研究中T2WI、FLAIR可見皮層灰質(zhì)腫脹，是皮層體積改變過于細(xì)微導(dǎo)致VBM研究無法辨別，還是皮層腫脹為皮層下白質(zhì)改變所致感官上的差別，有待進(jìn)一步深入研究。本研究將進(jìn)一步探討腦功能成像在抗NMDA受體腦炎中的應(yīng)用，以期進(jìn)一步提高抗NMDA受體腦炎的早期影像診斷，了解抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機(jī)制。

抗NMDA受體腦炎的MRI表現(xiàn)多變，需與以下疾病相鑒別，①單純皰疹病毒性腦炎：主要表現(xiàn)為皮層灰質(zhì)及灰質(zhì)下神經(jīng)核團(tuán)局限性或彌漫性水腫，周邊白質(zhì)很少累及，病灶較抗NMDA受體腦炎更為廣泛，且可伴有皮層出血，而抗NMDA受體腦炎無皮層出血報(bào)道[14]。②其他自身免疫性腦炎：如副腫瘤綜合征、抗Hu抗體、抗Zic4抗體、抗VGKC抗體、抗AMPA受體抗體等明確的抗體相關(guān)性腦炎，多累及腦邊緣葉，影像學(xué)表現(xiàn)無特征性，主要依靠腦脊液及血液相關(guān)抗體檢測進(jìn)行診斷。③橋本腦炎：兒童少見，好發(fā)于女性，MRI可見單側(cè)、雙側(cè)顳葉異常信號，無特異性，甲狀腺自身抗體滴度顯著升高可以鑒別[15]。

總之，抗NMDA受體腦炎的MRI表現(xiàn)異常率約為50%，其MRI表現(xiàn)各異，病變范圍較廣，多為多病灶、不完全對稱性病灶，可累及皮層灰質(zhì)、皮層灰質(zhì)下白質(zhì)及深部神經(jīng)核團(tuán)，未見出血，發(fā)病早期可見腦膜及腦實(shí)質(zhì)異常強(qiáng)化。當(dāng)臨床表現(xiàn)為突出的神經(jīng)癥狀，如癲癇或異常運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，而常規(guī)抗病毒、細(xì)菌感染治療無效時(shí)，應(yīng)考慮到本病的可能。