劉波，劉飛，王翔，蔡小泥，祁春春，李成，葉立，楊玉龍，馬躍峰

（1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 膽石病微創(chuàng)外科，遼寧 大連 116001；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院 膽石中心，上海 200120）

隱匿性胰膽反流（occult pancreaticobiliary reflux，OPBR）是指膽管胰管匯合部位在解剖正常的情況下發(fā)生胰液反流入膽管的疾病狀態(tài)。而反流入膽管的胰酶被膽汁激活后常可造成膽道系統(tǒng)發(fā)生膽囊炎、膽管炎、膽道惡性腫瘤、膽系結(jié)石等一系列病理變化[1]。目前多行預(yù)防性膽囊切除術(shù)降低膽囊癌的發(fā)病率[2]，但是胰液依然會(huì)反流入膽管，預(yù)防性切除膽囊并不能降低術(shù)后膽管發(fā)生良、惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)[3]。那么是否可從病因?qū)W角度，通過內(nèi)鏡下胰膽分流術(shù)（endoscopic pancreaticobiliary separation，EPBS）終止胰膽反流從而降低上述膽道系統(tǒng)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？筆者現(xiàn)將31例OPBR患者臨床資料歸納、分析如下，探討對(duì)于OPBR患者行EPBS治療的可行性及有效性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2016年1月至2018年12月于大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院膽石病微創(chuàng)外科接受EPBS治療OPBR患者31例。其中男18例，女13例，平均年齡（67±6.96）歲。所有患者術(shù)前MRCP、ERCP均顯示膽管胰管匯合部無解剖異常，其中24例因全麻術(shù)中膽囊穿刺取膽汁測(cè)淀粉酶發(fā)現(xiàn)OPBR（11例為膽囊切除術(shù)，13例為保膽取石術(shù)）；3例因經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流（percutaneous transhepatic gallbladder puncture and drainage，PTGBD）取膽汁測(cè)淀粉酶發(fā)現(xiàn)OPBR（PTGBD術(shù)后均行膽囊切除術(shù)）；4例因經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）取膽汁測(cè)定淀粉酶發(fā)現(xiàn)OPBR，故而于我科行EPBS治療。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胰膽管匯合部解剖無異常；（2）血淀粉酶正常；（3）膽汁淀粉酶異常（BA＞110 U/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有EST、EPBD或EPT手術(shù)史者；（2）胰腺炎患者；（3）肝內(nèi)膽管結(jié)石患者。

1.3 手術(shù)方案及實(shí)施

1.3.1 手術(shù)方案：OPBR患者31例，其中27例同時(shí)伴有膽囊結(jié)石及膽總管結(jié)石，4例僅伴有膽總管結(jié)石，均成功行EPBS，術(shù)后均放置ENBD。具體見表1。

1.3.2 手術(shù)過程：手術(shù)于數(shù)字減影血管造影室進(jìn)行，常規(guī)內(nèi)鏡準(zhǔn)備，術(shù)前空腹8～12 h，術(shù)前30 min肌肉注射丁溴山莨菪堿10 mg，地佐辛10 mg，右側(cè)臥位，內(nèi)鏡經(jīng)口腔、食道、胃到達(dá)十二指腸。先行十二指腸鏡檢查，明確有無乳頭憩室及乳頭部腫瘤，了解乳頭形態(tài)、乳頭質(zhì)地、測(cè)量乳頭長度等。經(jīng)乳頭開口插管先抽取10 mL膽汁樣本測(cè)量膽汁淀粉酶，然后注射50%碘海醇，動(dòng)態(tài)觀察膽管末端形態(tài)、膽胰管匯合關(guān)系，記錄匯合位置、形式，胰膽管是否擴(kuò)張。EPBS：用切凝混合電流逐步切開乳頭括約肌至胰管括約肌開口顯露，使胰膽管共同通道長度小于5 mm，并呈“哆開”狀態(tài)。然后根據(jù)合并的相關(guān)疾病給予對(duì)應(yīng)的內(nèi)鏡治療，如膽管取石、膽道狹窄擴(kuò)張、胰管支架引流（ERPD）、鼻膽管引流（ENBD）等。

表1 31例患者手術(shù)方案（例）

1.4 術(shù)后處理

術(shù)后第1、3天測(cè)血淀粉酶含量。無并發(fā)癥者術(shù)后5～7 d拔除鼻膽管，拔管前再次造影并抽取膽汁測(cè)量膽汁淀粉酶含量。

1.5 隨訪

術(shù)后3～6個(gè)月復(fù)查肝膽脾胰超聲、CT明確有無結(jié)石復(fù)發(fā)、有無膽囊及膽總管占位，隨訪6個(gè)月～3年。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（上下四分位數(shù)）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

31例患者在十二指腸鏡直視下發(fā)現(xiàn)28例患者合并膽胰匯合部疾病，其中十二指腸乳頭炎13例（41.9%），十二指腸乳頭旁憩室12例（38.7%），十二指腸乳頭過長2例（6.5%），萎縮性乳頭炎1例（3.2%）。31例患者均成功行EPBS，術(shù)前膽汁淀粉酶1 091（276，2 400）U/L。術(shù)中及術(shù)后無一例出現(xiàn)膽漏、膽道出血及死亡。術(shù)后5～7 d，拔除鼻膽管，拔管前再次造影并抽取膽汁測(cè)淀粉酶水平為47（38，66）U/L，較術(shù)前膽汁淀粉酶水平下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。31例患者中1例在術(shù)后出現(xiàn)ERCP后胰腺炎，10例患者出現(xiàn)術(shù)后高淀粉酶血癥，平均血淀粉酶水平（189±49.18）U/L，術(shù)后經(jīng)積極的抑酸、抑酶、補(bǔ)液等對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

隨訪6個(gè)月～3年，13例膽囊未切除患者中無一例膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)；31例膽總管結(jié)石患者中3例出現(xiàn)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率9.7%，再次行ERCP取石；術(shù)后未見罹患膽囊癌、膽管癌患者。

3 討論

膽總管末端與胰管正常匯合同時(shí)伴有胰膽反流（pancreaticobiliary reflux，PBR）即隱匿性胰膽反流（OPBR）的報(bào)道越來越多，但其發(fā)生機(jī)制目前尚無定論。Kamisawa等報(bào)道[4-6]，在共同通道＞6 mm的非膽胰合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）患者中，有85%存在PBR。多中心研究表明，膽胰管共同通道長度≥5 mm是隱匿性胰膽反流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。Horaguchi等[8]單因素分析顯示共同通道過長（≥5 mm）、乳頭炎是膽汁淀粉酶升高的危險(xiǎn)因素。本研究通過對(duì)31例OPBR患者進(jìn)行內(nèi)鏡治療，發(fā)現(xiàn)OPBR患者多合并膽胰匯合部疾病，其中合并十二指腸乳頭炎者有13例，合并十二指腸乳頭旁憩室者12例，合并十二指腸乳頭過長者2例，萎縮性乳頭炎者1例。筆者認(rèn)為，在胰膽管共同通道長度過長的情況下（≥5 mm），Oddi括約肌對(duì)膽胰匯合部膽汁及胰液排放的調(diào)節(jié)功能會(huì)產(chǎn)生一定程度的障礙，當(dāng)合并Oddi括約肌痙攣或功能缺失時(shí)會(huì)加劇Oddi括約肌調(diào)節(jié)功能的障礙，而膽胰匯合部疾病如十二指腸乳頭炎、乳頭旁憩室、乳頭過長、萎縮性乳頭炎等，常引起膽胰匯合部正常解剖結(jié)構(gòu)改變，引起膽胰流出道梗阻，流出道壓力增高。在胰管和膽總管壓力差（胰管內(nèi)壓力一般高于膽管內(nèi)壓[9]）、膽胰壺腹隔膜缺失或功能缺陷及Oddi括約肌調(diào)節(jié)作用降低的基礎(chǔ)上，常引起胰液反流入膽道（PBR），從而引起膽汁中淀粉酶水平升高。

PBR是引起膽道惡性腫瘤及良性疾患的的重要病理生理狀態(tài)[10]。胰液間斷性或持續(xù)反流進(jìn)入膽道樹，胰酶（包括淀粉酶、脂肪酶、活性彈性蛋白酶、磷脂酶A2、糜蛋白酶等）在膽汁中被激活，損傷膽管及膽囊黏膜，影響Ki-67、p53、K-ras、MSI等基因表達(dá)，改變膽汁成分，引起膽管及膽囊炎癥，在炎癥長期反復(fù)刺激下誘發(fā)膽囊癌與膽管癌的發(fā)生，和/或誘發(fā)膽囊結(jié)石、膽總管結(jié)石的發(fā)生[11-13]。目前臨床上對(duì)于合并膽囊結(jié)石的OPBR患者多建議行膽囊切除術(shù)，預(yù)防膽囊癌的發(fā)生[2]。但單純性膽囊切除并不能終止PBR，胰液仍會(huì)反流入膽管，其并不能降低術(shù)后膽管發(fā)生良、惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究對(duì)31例OPBR患者均行內(nèi)鏡下膽胰分流術(shù)（EPBS），切開乳頭括約肌至胰管開口顯露，使共同通道長度＜5 mm，縮短膽胰流出道，解除共同通道梗阻，使膽管、胰管分別開口于十二指腸，避免胰液反流入膽管。EPBS的操作要點(diǎn)在于，僅切開膽胰共同通道的壺腹括約肌，避免對(duì)乳頭括約肌的過度破壞，在解除PBR的同時(shí)保留膽管括約肌及胰管括約肌功能，避免膽腸反流的發(fā)生。本組OPBR患者在行EPBS術(shù)后，膽汁淀粉酶由術(shù)前1 091（276，2 400）U/L降至術(shù)后47（38，66）U/L，膽汁淀粉酶均恢復(fù)正常，且膽汁淀粉酶術(shù)前術(shù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明OPBR患者在行EPBS術(shù)后胰膽反流被有效終止。31例患者中有1例（3.2%）并發(fā)胰腺炎，患者ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較低，這可能與術(shù)中對(duì)于有ERCP術(shù)后胰腺炎高危因素的患者均予以植入一體式胰管支架有關(guān)[14]，和/或與EPBS術(shù)縮短膽胰流出道、解除共同通道梗阻后避免了膽汁反流入胰液有關(guān)[15]。

在術(shù)后6個(gè)月～3年隨訪中，膽囊結(jié)石及膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率較低，術(shù)后未見罹患膽囊癌、膽管癌患者。這可能是因?yàn)镋PBS術(shù)后患者PBR被終止，避免胰液反流入膽管后引起膽汁成分改變從而避免膽囊、膽管黏膜損傷，從而降低了術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率、腫瘤發(fā)生率。

目前對(duì)于未合并先天性膽總管擴(kuò)張及膽道惡性腫瘤的患者，尚無公認(rèn)的手術(shù)方案。對(duì)于隱匿性胰膽反流患者，膽道系統(tǒng)炎癥、結(jié)石、腫瘤的發(fā)生，其原因多在于PBR，我們嘗試從病因?qū)W的角度，通過EPBS終止PBR，減少胰液反流，并取得了較滿意的結(jié)果。在本研究中，EPBS術(shù)后近期效果明顯，結(jié)石復(fù)發(fā)率較低，且EPBS具有安全、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)。但本研究為小樣本的回顧性研究，研究結(jié)果有一定的局限性，其對(duì)于降低膽道惡性腫瘤的發(fā)生率及膽道結(jié)石復(fù)發(fā)率的遠(yuǎn)期效果如何，尚需通過增大樣本量、建立相關(guān)動(dòng)物模型、增加隨訪時(shí)間等方法進(jìn)一步驗(yàn)證。