史靜怡，丁邵祥，趙志林，王 炯

(1.西安市第三醫(yī)院心內(nèi)科，西安 710021；2.咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，陜西咸陽(yáng) 712000；3.鳳翔縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科， 陜西寶雞 721400)

冠狀動(dòng)脈慢血流(slow coronary flow，SCF)為血管造影顯示正?；蚪咏５墓跔顒?dòng)脈遠(yuǎn)端血管床延遲顯影的現(xiàn)象[1-2]。盡管SCF的病理生理機(jī)制尚不明確，但炎癥在SCF形成過(guò)程中可能扮演重要角色[3-4]。目前研究表明，作為炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物，嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)與SCF的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性[5-6]。此外，作為重要的免疫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞也在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。已有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣性冠心病患者的不良預(yù)后相關(guān)[7-8]，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與較差的心血管預(yù)后相關(guān)[9-10]。淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)的降低被證實(shí)與腫瘤和心臟疾病的不良結(jié)局存在關(guān)聯(lián)[11-14]。LMR為炎性反應(yīng)的一個(gè)新的間接標(biāo)志物，SCF是心血管疾病發(fā)生的早期生物學(xué)事件，但目前尚缺乏LMR與SCF關(guān)聯(lián)性的研究。本研究旨在探討LMR在SCF發(fā)生中的作用，從而為預(yù)測(cè)嚴(yán)重心血管疾病的發(fā)生提供重要線索。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性收集2016年9月～2017年11月在鳳翔縣中醫(yī)醫(yī)院因可疑有冠狀動(dòng)脈疾病，行冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者為研究對(duì)象。收集患者的診療信息，包括既往病史、影像學(xué)檢查等資料。排除既往患有血液和心臟疾病[如貧血、血液惡質(zhì)病、失代償性的心臟衰竭、室壁運(yùn)動(dòng)異常(left ventricular ejection fraction, LVEF)低于50%、明顯心臟瓣膜病、血管重建史、近期3個(gè)月內(nèi)患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征、近期心肌梗死史]，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，或伴隨有腎臟和/或肝衰竭、使用皮質(zhì)類固醇和非甾體類抗炎藥的患者。最終共納入98例研究對(duì)象。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 試劑和儀器 采用血液分析儀(F-800, Sysmex)及其原配套試劑進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。采用瑞士羅氏Modular PPI全自動(dòng)生化分析儀及其配套的校準(zhǔn)液、質(zhì)控物和試劑測(cè)定CRP的水平。采用德國(guó)西門子數(shù)字血管造影系統(tǒng)(AXIOM Artis)并以碘普羅胺為造影劑(GE, Healthcare)，基于心肌梗死后的血栓溶栓(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)計(jì)幀法檢測(cè)冠狀動(dòng)脈血流量。

1.3 方法 每位患者在行冠狀動(dòng)脈造影前采集空腹12h外周靜脈血樣，LMR=總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。以30幀/s記錄顯影劑到達(dá)冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端位置的幀數(shù)，冠狀動(dòng)脈的三個(gè)遠(yuǎn)端位置包括左前降支(left anterior descending, LAD)動(dòng)脈，左回旋支(left circumflex artery, LCX)側(cè)動(dòng)脈和右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery, RCA)，標(biāo)準(zhǔn)平均幀數(shù)，分別為36.2±2.6，22.2±4.1和20.4±3.0幀/s。若患者幀數(shù)超過(guò)任何一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)位置正常范圍2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上則被判斷為存在SCF現(xiàn)象[15]，其他為正常冠狀動(dòng)脈血流(normal coronary flow, NCF)。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果是否存在SCF現(xiàn)象分為病例組和對(duì)照組，包括45例SCF患者和53例正常冠狀動(dòng)脈血流健康對(duì)照(NCF)。其中兩組患者男性分別為34例和38例，平均年齡55.2±9.3歲和53.7±8.1歲。兩組間高血壓(31.0% vs 35.1%)和糖尿病(21.4% vs 25.7%)的患病情況有較好的可比性。

2 結(jié)果

2.1 SCF患者和NCF兩組間臨床檢查信息分布的比較 見表1。相比NCF組，SCF組的HDL-C水平、嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR，CRP和TIMI幀數(shù)較高，但淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和LMR較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.2 LMR與LAD，LCX和RCA的TIMI幀數(shù)的關(guān)聯(lián)性分析 見圖1。LMR與LAD(圖1a)、LCX(圖1b)和RCA(圖1c)的TIMI幀數(shù)呈線性相關(guān)(r=-1.31，-1.05,-0.76，均P<0.001)。

2.3 多變量分析LMR與SCF之間的關(guān)聯(lián)性 表1中SCF和NCF患者間HDL-C，NLR，LMR和CRP水平分布的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故將這些變量納入Logistic回歸分析中，見表2。單變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HDL和LMR的升高與SCF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)負(fù)向關(guān)聯(lián)；NLR的升高可引起SCF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。多變量Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅有LMR的升高與降低的SCF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。

圖1 LMR與LAD，LCX和RCA的TIMI幀數(shù)的關(guān)聯(lián)性分析

項(xiàng)目SCF組(n=45)NCF組(n=53)t P 血糖(mmol/L)6.1 ± 2.56.4 ± 2.40.8530.107肌酐(mmol/L)0.08 ± 0.020.07 ± 0.020.7710.415總膽固醇(mmol/L)5.1 ± 0.95.2 ± 0.80.6650.511LDL(mmol/L)3.1 ± 1.03.1 ± 0.70.0320.913HDL(mmol/L)1.0 ± 0.21.2 ± 0.23.1740.002TG(mmol/L)1.8 ± 0.91.9 ± 0.81.2830.214血紅蛋白(g/dl)14.9±1.314.6±1.10.5760.673WBC(109/L)7.9±1.47.2±1.21.9800.054嗜中性粒細(xì)胞(109/L)4.7±1.24.4±1.12.1030.042淋巴細(xì)胞(109/L)2.1±0.72.3±0.61.6300.011單核細(xì)胞(109/L)1.1±0.50.7±0.34.352<0.001LMR2.2±1.33.2±1.45.177<0.001NLR2.3±0.91.9±0.64.885<0.001PLR122.2±39.3117.7±33.81.0130.299CRP(mg/L)2.3±1.31.7±0.93.3900.001TIMI幀數(shù)LAD45.2±9.323.7±6.17.834<0.001LCX31.2±8.319.7±5.82.3300.021RCA8.2±8.413.7±4.12.8510.007

表2多變量Logistic回歸分析LMR與SCF之間的關(guān)聯(lián)性

變量單變量模型多變量模型OR (95%CI)POR (95%CI)PHDL(mmol/L)0.74 (0.83～0.92)0.0310.76 (0.86～1.09)0.875NLR1.78 (1.17～2.22)<0.0011.13 (0.85～1.42)0.476LMR0.76 (0.57～0.93)0.0030.32 (0.14～0.91)0.011CRP(mg/L)1.06 (0.84～1.18)0.3211.09 (0.84～1.20)0.128

3 討論

SCF與心肌功能障礙、冠狀動(dòng)脈痙攣、心瓣膜病、結(jié)締組織疾病有關(guān)[16]。然而，SCF現(xiàn)象的病理生理學(xué)機(jī)制仍然不確定，已有研究指出SCF和炎性反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。現(xiàn)存的假說(shuō)包括小血管功能障礙、血管收縮和擴(kuò)張之間的不平衡以及血小板功能障礙，且SCF可能是一種早期的動(dòng)脈粥樣硬化形式[4]。鑒于炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的所有階段中均扮演著重要角色，Turhan指出血漿可溶黏附分子、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)可能為SCF患者內(nèi)皮激活或炎癥標(biāo)志物，而且SCF患者血清ICAM-1和VCAM-1顯著高于NCF對(duì)照組[6]。也有研究指出SCF患者YKL-40水平與TFC和hs-CRP呈正相關(guān)[17]。血液黏稠度是由全血和血漿蛋白濃度計(jì)算而來(lái)的，可作為SCF一個(gè)重要而獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)[18]。最近的研究也發(fā)現(xiàn)，由全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(complete blood count, CBC)中NLR和單核細(xì)胞-高密度脂蛋白比率可作為SCF的炎癥標(biāo)志物[5,22]。

由CBC得到的LMR被認(rèn)為是一種新的炎癥標(biāo)志物，可作為全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的一個(gè)獨(dú)立指示物，并在預(yù)測(cè)各種惡性腫瘤預(yù)后中發(fā)揮作用[19-20]。LMR也與血管疾病如外周動(dòng)脈疾病和冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)[22-23]。在本項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了LMR與SCF之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)性，SCF患者比NCF患者有更高程度的LMR降低水平。另外，KUTRTUL等[14]發(fā)現(xiàn)LMR與ST段抬高性心肌梗死患者的術(shù)后無(wú)復(fù)流呈現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)性。潛在的生物學(xué)機(jī)制可能為減少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)反映了機(jī)體血清兒茶堿和皮質(zhì)醇水平的升高，該過(guò)程是全身系統(tǒng)對(duì)壓力的一種響應(yīng)，可進(jìn)一步的促使淋巴細(xì)胞凋亡增多、淋巴細(xì)胞增殖的降低、下調(diào)淋巴細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞分化和再分配[8]。在該過(guò)程中，單核細(xì)胞作為一種不同類型的白細(xì)胞扮演關(guān)鍵角色，它會(huì)主動(dòng)與血小板結(jié)合在一起，形成血栓前期的血小板-單核細(xì)胞聚合體，該聚合體的調(diào)節(jié)功能在急性冠脈綜合征患者中呈現(xiàn)活躍狀態(tài)[24]。炎癥在SCF現(xiàn)象的病理生理過(guò)程中起著重要作用。已有研究證實(shí)SCF患者具有較高的C-反應(yīng)蛋白水平[13]。動(dòng)脈粥樣硬化作為一種特殊的炎癥過(guò)程，伴隨SCF患者的發(fā)生。淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值的降低可反映炎癥反應(yīng)水平的升高，從而與升高的SCF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[24]。淋巴細(xì)胞減少可能表明免疫反應(yīng)被抑制，并可能與心臟疾病不良預(yù)后有關(guān)[25-26]。因而，所有WBC分類計(jì)數(shù)，包括單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(反向關(guān)聯(lián))與增加的不良冠狀動(dòng)脈預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[27]。由于本研究樣本量較少，且為橫斷面研究，無(wú)法確立LMR與SCF發(fā)生的因果關(guān)系，故該研究結(jié)果需在更大的人群隊(duì)列研究中驗(yàn)證。

綜上所述，我們推測(cè)LMR可能與SCF現(xiàn)象存在關(guān)聯(lián)性，在SCF患者中LMR顯著降低并與TIMI幀數(shù)呈良好負(fù)相關(guān)，因而LMR可能作為一種標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)可能發(fā)生的SCF現(xiàn)象和心血管事件。該研究可為不良心血管事件的臨床早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)提供線索。