盧泳雪 周金玉 霍惠儀 鄒曉萍

【摘?要】目的：提高對新生兒結節(jié)性硬化?。╰uberous?sclerosis?complex，TSC）診治的認識。方法：通過回顧一例TSC1型臨床診治及隨訪，結合國內國際近年在基因型與表現(xiàn)型的研究報道，探討該病的臨床特點。結果：該患兒的臨床表現(xiàn)跟基因型的關系符合目前文獻的觀點。結論：結節(jié)性硬化病確診需要結合臨床體征及基因檢測，其表現(xiàn)型與基因型的關系仍需探討。

【關鍵詞】結節(jié)性硬化病;新生兒

【中圖分類號】R725???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）02-0293-02

Tuberous?sclerosis?complex?due?to?a?mutation?of?the?TSC1?gene：?Report?of?a?Case?in?infants

LU?Yong-xue?.?ZHOU?Jin-yu?.HUO?Hui-yi.ZHOU?Xiao-ping

（Neonatal?department?of?Foshan?first?peoples?hospital?Guangdong?province?528000）

【Abstract】Objective：To?improve?the?diagnosis?and?treatment?of?neonatal?tuberous?sclerosis?complex.?Methods：?Through?a?retrospective?clinical?analysis?of?a?neonatal?mutation?of?the?TSC1?gene，combined?with?domestic?and?international?research?reports?on?genotype?and?phenotype?inresent?year，the?clinical?charasteristics?of?the?disease?were?discussed.Results：The?relationship?between?clincal?phenotype?and?genotype?of?the?baby?is?consistent?with?the?current?literature.Conclusion：?The?diagnosis?of?neonatal?tuberous?sclerosis?complex?need?both?clinical?charasteristics?and?gene?detection?，?The?relationship?between?clincal?phenotype?and?genotype?may?be?study?goon?.

【Key?word】tuberous?sclerosis?complex;?neonatal

1?臨床資料

患兒，男，漢族，?16天大，間歇抽搐4天入院，發(fā)作呈眨眼、右側肢體強直性抽搐，無喉喘鳴，無發(fā)紺、發(fā)熱，可自行緩解。孕母正規(guī)產(chǎn)檢，G2P2，GA37+6周，順產(chǎn)，羊水清，Apgar's評分正常，出生體質量3350g，食欲可，大小便正常。無頭外傷及搖晃史。一兄3歲正常，家族無同樣病史者。

體查：T36.5℃，P140次/分，R40次/分，體質量3640g，?反應可，唇無發(fā)紺，前囟平軟，頸軟，左手拇指、尾指背各見一橢圓綠豆大皮膚色素脫失斑（確診后才注意），呼吸平順，?雙肺未聞及啰音，心率140次/分，律齊，未聞及雜音，腹部正常。四肢肌力、肌張力正常。?輔助檢查：血糖、電解質、血氨、乳酸、串聯(lián)質譜、肝腎心、甲狀腺、甲狀旁腺功能正常，VitB6、葉酸、神經(jīng)元特異性烯醇化酶濃度正常，腦脊液正常，心臟B超動脈導管未閉。

抽搐發(fā)作頻達40次/日，振幅整合腦功能持續(xù)監(jiān)測，背景活動連續(xù)，有睡眠覺醒周期，發(fā)作期背景放電，常見C3首發(fā)尖慢波，腦電異常與臨床肢體抽搐同步。頭顱MRI平掃示左側半卵圓中心-放射冠2.4?cm×2.6cm、基底節(jié)區(qū)6mm片狀異常信號影，部分凸向側腦室體部;左側腦室內側壁見小結節(jié)狀異常，考慮出血灶可能性大。為排除出血行頭顱CT示：?1.左側額葉-半卵圓中心-放射冠-基底節(jié)區(qū)及左側側腦室內壁多發(fā)高密度小結節(jié)，對應腦回粗大，考慮TSC或其他畸形。?1月后復查MRI頭顱平掃示病灶無變化;SWI掃描未見明確出血灶或畸形靜脈。父母知情同意，外周血送廣州嘉檢醫(yī)學基因分析，結果：TSC1?基因雜合變異，9號染色體突變（c.891T>G，?p.Y297*?），正常人群未見該變異報道。父母沒有攜帶變異。

出院后規(guī)律服用雷帕霉素、喜保寧、丙戊酸鈉，癲癇得到緩解，最好時一個月無發(fā)作，9個月復查腦電圖示左中央-頂區(qū)癲癇樣放電。頭顱MRI雙側側腦室管膜小結節(jié)（較前縮?。?，白質容量稍小，胼胝體稍薄，側腦室稍擴大。繼續(xù)原治療。18月大，身高80cm，?體重11kg，?可扶站，不能獨走，能聽點蟲蟲、拍手等指令做動作，會發(fā)爸媽簡單音，?GESELL評分：粗運動DQ47.4（8.5個月）、細運動DQ52（9.3個月），應物能DQ50（9月），言語能DQ52.6（9.5個月），應人能DQ55（10月），中度落后于同齡。自閉癥ABC量表篩查：22分。

2?討論

患兒以癲癇為主要表現(xiàn)，頭顱影像發(fā)現(xiàn)顱內占位病灶，可排除顱內出血感染、代謝病、電解質紊亂引起，經(jīng)過一年的隨訪基本可排除顱內惡性腫瘤。

TSC是常染色體顯性遺傳，致病基因位于TSC1（9q34）及TSC2（16p13），發(fā)病率1/6000，65%病例為散發(fā)[1]。常因胎兒心臟超聲發(fā)現(xiàn)橫紋肌瘤，繼而頭顱MRI發(fā)現(xiàn)顱內結節(jié)?[2]?；純盒呐K檢查未見異常，超聲對顱內結節(jié)難以判斷，結果逃逸了胎兒期的發(fā)現(xiàn)。出生后頭顱MRI發(fā)現(xiàn)病灶，又反復排查，最終基因檢測診斷。

根據(jù)2012年國際TSC診斷標準，可用基因獨立診斷或結合臨床體征來判斷[3]，患兒主要表現(xiàn)為室管膜下結節(jié)及皮膚色素脫失斑，未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜、心臟、腎臟、牙釉質等病變，也滿足符合兩個主要體征的診斷要求。

患兒基因突變?yōu)?號染色體（c.891T>G，?p.Y297*），這個變異位點有文獻報道[1]。在正常人群數(shù)據(jù)庫gnomAD中查到一個同義變異（c.891A>G，p.Tyr297Tyr?），突變頻率為?（4.064x10-6）。患兒第297位氨基酸變?yōu)榻K止密碼子，致無義突變?yōu)閻盒酝蛔儯擃愋臀匆娊y(tǒng)計報道。

其病變原理是：哺乳動物的細胞生長受P13K/AkT/mTOR信號軸調節(jié)[4]，TSC基因位于AkT與mTOR之間，其產(chǎn)生的蛋白為mTOR靶位（雷帕霉素作用位點）的抑制劑，抑制mTOR信號下傳，使其下游重要靶點4E-BP1/eIF4E、S6K1促細胞生長增殖能力受抑制，基因突變后，抑制mTOR信號失敗導致各組織的細胞增殖為結節(jié)或錯構瘤;在錯構瘤中出現(xiàn)多核巨細胞現(xiàn)象提示TSC基因的表達仍抑制癌細胞的生長?[5]?；蛐团c表現(xiàn)型的關系：國內報道，基因突變見于81.8%的確診病人，TSC1基因突變多見無義突變，TSC2基因突變多見錯義突變，癲癇見于75.3%病人，色素脫失斑常見于TSC2型，有基因突變比沒有者其皮質結節(jié)更常見[6];另一國外報道：TSC2基因突變造成腦部的結節(jié)數(shù)目、室管膜下結節(jié)鈣化較TSC1嚴重且預后差，家族性可能比散發(fā)性病程輕，顳葉結節(jié)可引起自閉癥，囊性結節(jié)可引起癲癇，智商并不直接跟腦部結節(jié)數(shù)量大小等病理改變相關，TSC的認知障礙機制尚不明確[7]。治療方面：雷帕霉素可有效治療TSC[4]。

該患兒為TSC1型無義突變，散發(fā)病例，以癲癇形式發(fā)病，其他癥狀體征隱匿，腦部結節(jié)在側腦室旁有縮小傾向，雷帕霉素治療，目前精神運動發(fā)育遲緩，未確診自閉癥，其表現(xiàn)型與基因型關系基本符合文獻觀點，其預后仍需今后觀察。

最后致謝廣州嘉檢醫(yī)學檢測有限公司的何奕多博士給予的指導。

參考文獻

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作者簡介：

盧泳雪（1970-），漢，女，廣東佛山，本科，兒科主任醫(yī)師，研究方向：新生兒。