在人類基因組序列草案出版 20 周年之際，《科學》雜志用特刊紀念了這一偉大的科學工程?；驕y序工具不斷進步，測序成本以 “超摩爾速度”直線下降，基因治療也迎來巨大發(fā)展。

Francis S. Collins，MD， PhD

Francis Collins 是美國 NIH（the National Institutes of Health）的主任，曾掌管著美國國家人類基因組研究所。在國際人類基因組測序聯(lián)盟在 Nature 發(fā)表人類基因組草案時，Collins 曾預測過基因組學從 2000 年～2040 年40年間將出現(xiàn)的里程碑。如今，基因治療的預言已基本實現(xiàn)。

美國國家人類基因組研究所現(xiàn)任主任、醫(yī)學博士埃里克格林（Eric Green）非常了解柯林斯，他說，當人類基因組計劃開始時，“這個想法非常大膽，被許多人認為是不可能實現(xiàn)的?！钡詈?，這些目標是以一個壓縮的時間線實現(xiàn)了。這促使人們認識到，大膽的目標有助于促進創(chuàng)新和進步。

近日，美國基因治療媒體 GEN 就現(xiàn)實與柯林斯的預測之間的差距，以及需要清除現(xiàn)實中的哪些障礙才能實現(xiàn)最終目標與專家們聊了聊……

2010年

全國遺傳學健康專業(yè)教育聯(lián)盟（NCHPEG）將促進遺傳知識的普及

據(jù) Sarah Lawrence 學院人類遺傳學研究主任、“The Beagle Has Landed”播客主持人 Laura Hercher 介紹，柯林斯很有先見之明地提出，全國遺傳學健康專業(yè)教育聯(lián)盟（NCHPEG）將在倡導精準醫(yī)學方面起重要作用。不幸的是，由于資金短缺 NCHPEG 在 2013 年被關閉了，但是出現(xiàn)了其他的培訓醫(yī)學生和執(zhí)業(yè)醫(yī)師的舉措。

他們成功了嗎？Hercher 回答說：“事實上，我們離目標還差得很遠?！?醫(yī)生們不斷反饋說，他們不習慣解讀基因信息或?qū)⒒蛐畔⒎旁谔囟ǖ谋尘跋?。雖然基因檢測在越來越多的領域中已經(jīng)成為常規(guī)，但基因檢測的多變解釋并不在標準的醫(yī)學院課程中。

最令人擔憂的是，我們看到有證據(jù)表明，基因檢測的結(jié)果正在被曲解，即使在一些基因檢測已經(jīng)成為實踐標準的領域也是如此。例如，在腫瘤學領域，乳腺癌易感性測試已經(jīng)進行了幾十年，最近的一項研究表明，相當數(shù)量的被診斷為 BRCA1 或 BRCA2 臨床意義不確定突變 （ variants of uncertain significance， VUS ） 的患者正在接受雙側(cè)乳房切除術(shù)，這表明他們的外科醫(yī)生高估了 VUS 相關風險。

Hercher 說，在今天的美國，只有不到 5000 名遺傳顧問，其中四分之一是醫(yī)學遺傳學家。她斷言，如果依靠基因?qū)I(yè)人員來識別風險人群或解釋檢測結(jié)果，將基因組醫(yī)學擴展到常規(guī)護理這一雄心勃勃的計劃將遇到困難。

2020年

癌癥治療將根據(jù)每種腫瘤的分子指紋圖譜進行

柯林斯對遺傳學在癌癥治療中所扮演的角色持樂觀態(tài)度。我們咨詢了 Jesse Salk，他是 TwinStrand Biosciences 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CEO。該公司最近引進了雙鏈測序測序（Duplex Sequencing）技術(shù)，該技術(shù)可以提供高度精確的讀數(shù)，并使檢測低頻變異成為可能 —— 甚至可以從 100000 個正常細胞中檢測出一個癌細胞的一個變異。

Salk 介紹說，柯林斯的預測 “實際上比他當時可能意識到的更準確 ”。他指出，在過去五年里，發(fā)現(xiàn)了多種不同類型的 “ 指紋 ”?！斑@些指紋反應了導致腫瘤形成的多種過程，在預測癌細胞行為和治療效果方面起越來越重要的作用?！?/p>

作為華盛頓大學附屬退伍軍人事務醫(yī)院的一名執(zhí)業(yè)腫瘤學家，Salk 懷疑最初的預測目的是識別每個腫瘤中特定的基因突變 （ 或轉(zhuǎn)錄模式中斷 ） ，并指導針對特定生長途徑的抑制治療。“我們在臨床決策中經(jīng)常使用許多這樣的分子標記物來幫助選擇靶向治療?！?p>

Jesse Salk， MD， PhD， TwinStrandBiosciences 聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO

其中一些例子包括結(jié)直腸癌中的 RAS 途徑突變、肺癌中的 EGFR 途徑突變以及乳腺癌和食管癌中的 HER2 擴增?！?在乳腺癌中，”他繼續(xù)說，“我們通常通過表達模式來對局部腫瘤進行風險分級，從而為細胞的藥物輔助治療提供決策依據(jù)?！?/p>

然而，“指紋”的概念現(xiàn)在被延伸得更深。許多幫助某些腫瘤發(fā)生超突變和快速進化的機制在基因組中留下了顯著的跡象，在 DNA 破壞劑或免疫療法的合成中可以被加以利用。例如，他解釋說，“如果發(fā)現(xiàn)一個高腫瘤突變負擔的指紋，我會使用檢查點抑制劑作為治療手段。相反，BRCA 樣的雙鏈斷裂修復缺陷指紋圖譜則值得應用鉑類藥物或 PARP 抑制劑，并篩查種系遺傳?！?/p>

更復雜類型的變異指紋目前尚在研究中。近年來，人們投入了大量的精力來研究導致惡性腫瘤的潛在致突變過程?；谶@一認識，TwinStrand 目前正在研究沒有罹患癌癥的人群的這些特征，以確定他們是否接觸過可能使他們面臨癌癥風險的環(huán)境誘變劑。

盡管突變信息正被用來指導治療方案，也可以用來識別風險，但柯林斯的設想還沒有完全實現(xiàn)。根據(jù) Salk 的說法，很可能只有少數(shù)基因指紋被發(fā)現(xiàn)，還有更多的基因指紋在表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和糖組中等待被發(fā)現(xiàn)。Salk 認為，即使識別了更多的指紋特征，腫瘤學仍然會受到可用治療方法數(shù)量的限制：“現(xiàn)象學上的發(fā)現(xiàn)通常早于我們的干預能力，但新的治療方法是建立在發(fā)現(xiàn)的基礎上的。因此，繼續(xù)對這兩方面進行研究是必要的?！?h3>2020年

將在處方前進行藥物敏感性評估

據(jù)圣朱德兒童研究醫(yī)院藥學部主任 Mary Relling 說，有幾個項目，包括圣朱德的一個綜合項目，在開處方之前，已經(jīng)進行了藥物基因組測試。很明顯，柯林斯關于藥物敏感性測試的預測已經(jīng)被證實了，即使只是部分地證實?！斑@樣的測試，”Relling 指出，“在美國和其他地方仍然相對罕見。”

Relling 指出，預先地檢測多個基因小組是有意義的，因為（a）檢測相對便宜，而且檢測多個基因的成本并不比檢測單個基因高多少;（b）大多數(shù)患者至少有一種高危藥物遺傳類型; （ c ） 大多數(shù)病人在其一生中會被處方一種高危藥物; （ d ） 在開處方時，檢測結(jié)果已經(jīng)在手是最好的，從而避免訂購和等待檢查的“減速帶 ”。

阻礙檢測的一些障礙包括臨床醫(yī)生不知道如何根據(jù)檢測結(jié)果采取行動。像臨床藥物遺傳學實施聯(lián)盟等組織試圖通過提供免費的、基于證據(jù)的指南來滿足這一需求，幫助臨床醫(yī)生使用基因測試來處方。此外，藥物遺傳學檢測有時并不能被醫(yī)保很好地報銷，這一問題已經(jīng)通過地方對藥物基因檢測的報銷部分地解決掉了。

2030年

全基因組測序的費用不到 1000 美元 / 人

基因組測序技術(shù)的發(fā)展速度比包括柯林斯在內(nèi)的大多數(shù)人想象的要快?？铝炙诡A測到 2030 年將實現(xiàn) 1000 美元檢測全基因組。但 Illumina 聲稱他們在 2014 年達到了這個收費標準。今天，我們可以很容易地預計到 2030 年人類全基因組測序的費用將達到 10 美元。

Element Biosciences 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，Molly He 博士熟悉這種下降趨勢的歷史，她曾在 Pacific Biosciences 和 Illumina 工作過。“由于 Illumina 的成功，每個數(shù)據(jù)點的成本下降得如此之快。Illumina 高度并行的測序技術(shù)能夠在同一次運行中提供數(shù)量級更多的數(shù)據(jù)。此外，材料科學、酶學和化學方面的創(chuàng)新使試劑的成本大大降低。”去年，在佛羅里達州馬可島舉行的基因組生物學和技術(shù)進展（AGBT）會議上，MGI 介紹了 Tx —— 一種新的 DNBseq 儀器，它具有新的抗體化學。該公司指出，這些進步可以提供第一批只需要 100 美元的基因組測序。在最近發(fā)布在 bioRxiv 上的一份預印本中，MGI 描述了另一個有競爭力的解決方案，是一個利用磁帶技術(shù)和機器人工廠的 15 美元基因組檢測方案。

Molly He， PhD， Element Biosciences 聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO

He 博士指出：“（這家）機器人工廠是一個有趣的工程轉(zhuǎn)折點，通過提高產(chǎn)量來壓低價格。”她建議，另一種降低成本的方法是使用完全不同的技術(shù)，這將從根本上改變測序在組件層面的方式。完成這項艱巨的任務是可能的，但它需要對平臺的基本元素 （ 從表面化學到檢測系統(tǒng) ） 進行顛覆性的改變。

2030年

人類的衰老基因?qū)⒈煌耆诸悾娱L人類壽命的臨床試驗將繼續(xù)進行

抗衰老專家 Leonard Guarente 博士說：“我認為 Collins 博士在 2000 年的預測是安全且有望被實現(xiàn)的?！盙uarente 博士是麻省理工學院 Paul F.Glenn 衰老研究生物學中心的主任，也是 Elysium Health 的聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學家。

Elysium 的網(wǎng)站寫著，該公司專注于 “探索有潛力造福所有人的引人注目的科學進展?！盓lysium 銷售補充劑，其中一種是 B 族維生素復合物，包括 omega-3 脂肪酸和抗氧化劑。該公司聲稱，這種補充劑可以減緩與衰老相關的灰質(zhì)萎縮。

Guarente 博士補充說：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些基因，這些基因被證明對包括小鼠在內(nèi)的多種模式動物的衰老和壽命有廣泛的影響。在未來十年里，影響衰老更具體方面的基因名單將繼續(xù)增加?！?/p>

他繼續(xù)說，他們還見證了評估人類衰老速度的有用生物標志物的出現(xiàn)，最顯著的是基于 DNA 甲基化的生物時鐘。Guarente 博士預計，在未來幾年里，他將看到“基于影響這些衰老基因的干預措施的人類數(shù)據(jù)，例如，NAD + 促進劑激活 sirtuins，結(jié)合衰老時鐘和生理測量來確定人類的衰老是否可以被減緩甚至被逆轉(zhuǎn)?！?h3>2040年

基因療法和基于基因的藥物療法將可用于大多數(shù)疾病

Leonard Guarente， PhD， MIT/ElysiumHealth 聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學家

柯林斯對基因療法做了兩個預測。第一，到 2010 年，基因療法將在少數(shù)情況下取得成功。這個預測實際上比他預期的要晚一點才實現(xiàn)。到目前為止，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準了兩種基因療法。2017 年，Luxturna 被批準用于治療一種罕見的遺傳性失明;2019 年，Zolgensma 獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥兒童。

目前，有數(shù)百種療法正在研發(fā)中，這預示著基因療法將出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。沒有人比 Sheila Mikhail 博士更清楚這一點了，她是基因治療公司 AskBio 的 CEO， 該公司最近被拜耳以 20 億美元收購了。Mikhail 博士提供了對柯林斯關于基因治療的第二個預測的看法 —— 到 2040 年，基因療法和基于基因的藥物療法將可用于大多數(shù)疾病。

“一個沒有遺傳疾病的世界的愿景似乎觸手可及，”Mikhail 博士說，她補充說，基因治療方面的發(fā)現(xiàn)和合作研究正在改變醫(yī)療保健的面貌，病人的治療前景發(fā)展得非?？臁；谶@些基礎發(fā)現(xiàn)，特別是腺相關病毒 （ AAV ） 技術(shù)的推進，將重新定義遺傳疾病的治療，讓我們更接近在有生之年消除它們的這一終極目標。

根據(jù)柯林斯的時間表，我們還需要 20 年嗎？Mikhail 博士回答說，“看看個行業(yè)在過去 20 年里取得了多大的進步啊?！彼^察到，不久前基因治療還被認為是科幻小說，幾乎沒有研究經(jīng)費。而現(xiàn)在，基因治療是生物技術(shù)最有前途和最引人注目的領域之一，這一領域獲得了巨大的投資。

Sheila Mikhail， JD， 基因治療公司AskBio 的CEO

衣殼重組和啟動子設計的創(chuàng)新，加上規(guī)?；闹圃旃に?，意味著有新的工具為更多患有更廣泛疾病的患者提供基因治療。這是一個重要的機會，來幫助那些醫(yī)療需求還沒有被現(xiàn)有治療方案所滿足的患者。

Mikhail 博士指出，尚存的一個障礙是需要處理免疫系統(tǒng)對 AAV 載體的反應。這種反應會影響長期療效和安全性，特別是高載體劑量被輸送到肝臟的情況。在過去的 20 年里，尋找缺失或突變基因以糾正遺傳疾病的科學已經(jīng)有了很大的發(fā)展，使基因藥物比幾十年前更準確、更安全、更有效。

預測的要點

Green 指出，在基因組學這樣一個快速發(fā)展的領域，開發(fā)新的戰(zhàn)略愿景對于評估當前的科學能力和激發(fā)人們對新機遇的熱情是非常重要。回顧以前的目標和預測是有幫助的，“作為對最近成就的一個提醒，作為確定未來最引人注目的研究路徑的一個工具。”Green 認為，這些預測也提醒基因組學界、更廣泛的研究界和整個社會，還有許多基因組研究挑戰(zhàn)有待克服。

現(xiàn)在我們已經(jīng)到了柯林斯預測期間的中間點，總體來看他的預測是相當準確的。盡管涉及很多話題，但對于基因組編輯這一研究工具的影響，他們卻保持沉默。這一遺漏具有諷刺意味，因為柯林斯最近的工作包括一項重要的研究進展：利用堿基編輯成功地在一種小鼠模型中治療了早衰癥。

隨著基因組學領域的飛速發(fā)展，柯林斯對未來 20 年的預測是否會應驗？時間會證明一切，就像愛因斯坦說的：“我從來都不思考未來，它來的太快了。” （摘自美《深科技》）（編輯/多洛米）