張娟 楊和銀 胡育英 王懷振

[摘要] 目的 探討血清生長分化因子-15（GDF-15）水平與慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺動脈壓力的相關(guān)性。方法 選取2016年1月～2019年1月新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的112例COPD患者作為研究組。根據(jù)有無肺動脈高壓，分為無肺動脈高壓組（36例）和合并肺動脈高壓組（76例）。合并肺動脈高壓組患者根據(jù)肺動脈收縮壓（sPAP）分為輕度組（24例）、中度組（31例）、重度組（21例）。并選取同期我院60名健康體檢者作為對照組。檢測血清GDF-15和腦鈉肽（BNP）水平，分析患者血清GDF-15水平與sPAP、BNP的相關(guān)性。 結(jié)果 無肺動脈高壓組及合并肺動脈高壓組血清GDF-15、BNP水平均顯著高于對照組，且合并肺動脈高壓組顯著高于無肺動脈高壓組（P < 0.05）。中度組和重度組血清sPAP、GDF-15及BNP水平均顯著高于輕度組，且重度組高于中度組（P < 0.05）。COPD患者血清GDF-15水平與sPAP、BNP均呈正相關(guān)（r = 0.507、0.350，P = 0.001、0.029）。 結(jié)論 GDF-15在COPD合并肺動脈高壓患者的血清中明顯升高，且與患者sPAP、BNP呈正相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;生長分化因子-15;肺動脈高壓

[中圖分類號] R56? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（b）-0113-04

Correlation between serum level of GDF-15 and pulmonary artery pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease

ZHANG Juan1? ?YANG Heyin2? ?HU Yuying2? ?WANG Huaizhen1

1.Department of Respiratory Medicine， the First People′s Hospital of Kashgar， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Kashgar? ?844000， China; 2.Department of Cardiology， the First People′s Hospital of Kashgar， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Kashgar? ?844000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum level of growth differentiation factor-15 （GDF-15） and pulmonary artery pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods A total of 112 patients with COPD admitted to First People′s Hospital of Kashgar （“our hospital” for short） from January 2016 to January 2019 were selected as the study group. According to whether have hypertension or not， the patients were divided into non-pulmonary hypertension group （36 cases） and combined pulmonary hypertension group （76 cases）. The patients combined pulmonary hypertension were divided into mild group （24 cases）， moderate group （31 cases） and severe group （21 cases） according to pulmonary systolic pressure （sPAP）. A total of 60 healthy people from our hospital during the same period were selected as the control group. The serum levels of GDF-15 and brain natriuretic peptide （BNP） were detected， while the correlation between serum levels GDF-15 and sPAP and BNP were analyzed. Results Serum GDF-15 and BNP levels in the non-pulmonary hypertension group and the combined pulmonary hypertension group were significantly higher than those in the control group， and the combined pulmonary hypertension group was significantly higher than the non-pulmonary hypertension group （P < 0.05）. The levels of serum sPAP， GDF-15 and BNP in the moderate and severe groups were significantly higher than those in the mild group， and the severe group was higher than the moderate group （P < 0.05）. The serum GDF-15 levels were positively correlated with sPAP and BNP in COPD patients （r = 0.507， 0.350， P = 0.001， 0.029）. Conclusion GDF-15 is significantly increased in the serum of COPD patients combined pulmonary hypertension， and it is positively correlated with sPAP and BNP.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Growth differentiation factor-15; Pulmonary hypertension

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)性存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的常見的呼吸道疾病[1]。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，COPD已成為嚴(yán)重威脅我國人民群眾生命健康的重大慢性病。最新調(diào)查顯示[2]，我國COPD總患病率為8.6%，40歲以上人群中患病率高達(dá)13.7%。隨著COPD病情的不斷進展，30%～70%的患者可出現(xiàn)肺動脈高壓。肺動脈高壓的特征為肺動脈阻力進行性增加，是COPD發(fā)展至肺源性心臟病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[3]。右心導(dǎo)管檢查是肺動脈高壓測定的最準(zhǔn)確方法，但因有創(chuàng)性，且容易引起并發(fā)癥，不易被患者接受[4]。生長分化因子-15（GDF-15）是由巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β家族的成員之一[5]。研究顯示[6]，GDF-15在COPD患者中表達(dá)明顯升高，且與患者病情有一定相關(guān)性。貝雪艷等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15與左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者的肺動脈壓呈正相關(guān)。本研究通過檢測COPD患者血清GDF-15水平表達(dá)情況，分析GDF-15與COPD合并肺動脈高壓的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2019年1月新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的112例COPD患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《2011版穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病診治指南更新解讀》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn);②參照《規(guī)范肺動脈高壓的診斷與病因篩查》[9]診斷肺動脈高壓：患者經(jīng)超聲心動圖檢查，肺動脈收縮壓（sPAP）≥40 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）認(rèn)為患者合并肺動脈高壓;③sPAP<100 mmHg;④年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙;②合并惡性腫瘤或全身系統(tǒng)性疾病;③合并肺動脈閉鎖、肺動脈口狹窄或右室流出道梗阻;④入組前1個月內(nèi)使用相關(guān)藥物進行肺動脈高壓治療;⑤意識不清楚或存在精神障礙，不能配合研究。研究組中男73例，女39例;年齡60～77歲，平均（67.26±4.67）歲;COPD病程5～19年，平均（11.48±3.67）年;體重指數(shù)（BMI）為（23.14±1.35）kg/m2。根據(jù)有無肺動脈高壓將COPD患者分為無肺動脈高壓組（36例）和合并肺動脈高壓組（76例）。根據(jù)sPAP將合并肺動脈高壓組患者分為輕度（40 mmHg ≤sPAP<60 mmHg）、中度（60 mmHg≤sPAP<80 mmHg）、重度（sPAP≥80 mmHg）[9]3個亞組，其中輕度組24例，中度組31例，重度組21例。另征集我院自愿參加本研究的同期體檢者60名作為對照組，其中男37名，女23名;年齡60～75歲，平均（66.89±4.53）歲;BMI（23.06±1.41）kg/m2。兩組人群性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，患者及家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 超聲心動圖檢查? 研究組入組時由專門的超聲科醫(yī)師行超聲心動圖檢查。患者處于靜息狀態(tài)時，測定收縮期右心房、右心室壓差，即跨瓣壓（ΔV）。根據(jù)右心室大小計算sPAP：右心室增大的，sPAP=ΔV+10 mmHg;右心室大小正常時，sPAP=ΔV+5 mmHg。

1.2.2 GDF-15、腦鈉肽（BNP）水平檢測? 所有入組對象抽取空腹靜脈血4 mL，2800 r/min離心8 min分離血清，離心半徑13.5 cm。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清GDF-15、BNP水平。試劑盒購自唐免實業(yè)有限公司（批號：20151106、20160107）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。指標(biāo)相關(guān)性采用Pearson分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD合并肺動脈高壓患者的血清GDF-15、BNP水平變化

無肺動脈高壓組及合并肺動脈高壓組血清GDF-15、BNP水平均顯著高于對照組，且合并肺動脈高壓組顯著高于無肺動脈高壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 合并不同程度肺動脈高壓患者的血清sPAP、GDF-15及BNP比較

中度組和重度組血清sPAP、GDF-15及BNP水平均顯著高于輕度組，且重度組高于中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 COPD患者GDF-15水平與sPAP、BNP相關(guān)性分析

COPD患者血清GDF-15水平與sPAP、BNP均呈正相關(guān)（r = 0.507、0.350，P = 0.001、0.029）。見圖1。

3 討論

COPD患者隨病情進展出現(xiàn)肺血管床減少、肺動脈收縮、血管重塑等病理生理變化，進而肺動脈高壓出現(xiàn)，引發(fā)肺源性心臟病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致右心衰竭[10-11]。右心衰竭由于病因復(fù)雜、診斷和治療困難，而成為各種類型肺動脈高壓具有高致死率和致殘率的重要因素[12]。肺動脈高壓患者肺動脈壓力的大小對預(yù)后有著重要影響，隨著肺動脈壓力升高，病死率也隨之增加[13]。臨床中肺動脈高壓的篩查常采用超聲心動圖，但是當(dāng)sPAP >100 mmHg時，超聲心動圖估測值會明顯低于右心導(dǎo)管檢查測得值[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，無肺動脈高壓以及合并肺動脈高壓的COPD患者的血清GDF-15水平均較高（P < 0.05），提示GDF-15在COPD患者體內(nèi)出現(xiàn)異常升高。GDF-15是一種前體蛋白，正常情況下僅在人體少量組織中表達(dá)，但各種應(yīng)激狀態(tài)如組織低氧、急性損傷、炎性反應(yīng)等情況下，在受累組織器官中的表達(dá)可出現(xiàn)明顯升高[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，心肺組織細(xì)胞中的急性反應(yīng)，如炎性反應(yīng)、細(xì)胞應(yīng)激等，可刺激局部巨噬細(xì)胞，從而激活核因子-κB（NF-κB）、MAPK等分子通路，上調(diào)GDF-15、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等一系列抗炎生物因子的表達(dá)。GDF-15可能發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、反饋性抑制成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性等重要保護作用，COPD患者機體中明顯的氧化應(yīng)激、炎癥、肺組織損傷等，GDF-15可能因一系列通路的激活而導(dǎo)致表達(dá)水平上調(diào)，是機體對抗肺血管重構(gòu)和心室重塑的重要保護機制環(huán)路。李磊等[19]研究顯示，GDF-15在穩(wěn)定期和惡化期的COPD患者血漿中均有明顯升高，且其水平與C-反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，與本研究相符。與無肺動脈高壓患者比較，GDF-15在合并肺動脈高壓的COPD患者血清中的水平明顯較高，且肺動脈高壓嚴(yán)重程度增加時，水平也隨之升高。進一步提示，GDF-15在COPD患者血清中的表達(dá)水平可能與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度存在一定的關(guān)系。許建新等[20]研究顯示，GDF-15升高是急性肺血栓栓塞癥患者繼發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的預(yù)測因素。Li等[21]研究顯示，GDF-15在先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓患兒血漿中表達(dá)明顯升高，并認(rèn)為GDF-15可作為先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓的標(biāo)志物。上述研究均提示，機體GDF-15水平與肺動脈高壓存在一定聯(lián)系。