張修成

摘 要：在近幾年來頻繁出現(xiàn)注射劑污染問題，給人民大眾帶來了極大的恐慌，因此在現(xiàn)階段國家對(duì)于注射劑生產(chǎn)企業(yè)提出了更高的要求和標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)化了對(duì)注射劑生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管控，同時(shí)作為注射劑生產(chǎn)企業(yè)，自身也需要強(qiáng)化自身的無菌生產(chǎn)控制和無菌檢查，切實(shí)保證所生產(chǎn)注射劑的合格達(dá)標(biāo)，避免污染注射劑流入市場之中。因此文章就在當(dāng)下無菌注射劑生產(chǎn)中可能引起注射劑污染的相關(guān)因素和無菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行了分析研究，并提出了相關(guān)無菌控制措施和提高無菌檢驗(yàn)工作的策略，以促進(jìn)無菌注射劑生產(chǎn)質(zhì)量的進(jìn)一步提高。

關(guān)鍵詞：無菌注射劑生產(chǎn);污染;控制;無菌檢查

引言

注射劑是臨床治療中極其常用的一種藥品，在現(xiàn)階段的中國藥典和GMP標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于無菌注射劑中微生物含量限度都有著詳細(xì)的要求和明確的規(guī)定，如果注射劑被污染，非常容易引起患者出現(xiàn)一些不可控情況，對(duì)患者的人身安全帶來極大威脅。所以注射劑生產(chǎn)企業(yè)需要做好對(duì)生產(chǎn)之中的污染控制和無菌檢查，只有做好污染控制和無菌檢查，才能夠確保做生產(chǎn)注射劑質(zhì)量的合格達(dá)標(biāo)，為廣大人民群眾提供更加安全有效的注射劑治療。

1注射劑生產(chǎn)中的污染原因

在現(xiàn)階段注射劑生產(chǎn)中，可能導(dǎo)致注射劑被污染的原因有以下幾方面：（1）人為因素。由于在注射劑生產(chǎn)中工作人員所攜帶的微生物會(huì)進(jìn)入到注射劑之中，成為注射劑的污染源。在當(dāng)下人為因素的傳播方式主要包括兩種：首先，工作人員在工作中會(huì)直接接觸或通過飛沫等方式將所攜帶的細(xì)菌傳輸?shù)阶⑸鋭﹥?nèi);其次，工作人員在從外界進(jìn)入到無菌生產(chǎn)區(qū)時(shí)會(huì)攜帶細(xì)菌，進(jìn)而導(dǎo)致注射劑被外界細(xì)菌所污染。而導(dǎo)致上述問題的根本原因在于缺乏對(duì)人員的有效管理。（2）滅菌設(shè)備和流程存在問題。在無菌注射劑生產(chǎn)中必須經(jīng)過滅菌處理，如果滅菌處理不到位，就會(huì)大大增加微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)。在現(xiàn)階段有許多滅菌設(shè)備都缺乏相應(yīng)的滅菌驗(yàn)證，并且也無法進(jìn)行驗(yàn)證布點(diǎn)，這就導(dǎo)致無法保證滅菌設(shè)備的效果。再者，有部分企業(yè)所制定的滅菌流程并沒有經(jīng)過科學(xué)合理的驗(yàn)證，或者在滅菌流程實(shí)施過程中被隨意改變，這都會(huì)引起注射劑污染風(fēng)險(xiǎn)。（3）清潔消毒不到位。在當(dāng)下有許多注射劑生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行消毒劑選擇和消毒過程實(shí)施時(shí)都存在一定的問題和不足，比如消毒劑種類不合適、消毒時(shí)間控制不當(dāng)?shù)鹊龋紩?huì)導(dǎo)致消毒的效果無法保證，進(jìn)而致使注射劑被污染。（4）生產(chǎn)鏈傳遞出現(xiàn)問題。在注射劑生產(chǎn)過程中，如果物料運(yùn)輸路徑設(shè)置不合理或者物料運(yùn)轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)問題等都有可能導(dǎo)致相關(guān)原藥料、注射劑被污染。此外包裝材料和設(shè)備方面的問題也會(huì)增加注射劑污染風(fēng)險(xiǎn)。

2無菌生產(chǎn)中的污染控制措施

在現(xiàn)階段的無菌注射劑生產(chǎn)過程中需要從以下幾方面入手來進(jìn)行污染的有效控制：（1）嚴(yán)格依據(jù)GMP標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備等方面的配置規(guī)劃，保證生產(chǎn)設(shè)備和工藝流程的科學(xué)合理，尤其需要在滅菌驗(yàn)證這方面進(jìn)行強(qiáng)化。進(jìn)行設(shè)備的選擇和規(guī)劃時(shí)，需要選擇滅菌驗(yàn)證方便的設(shè)備，以便在生產(chǎn)過程中可以及時(shí)進(jìn)行滅菌驗(yàn)證。同時(shí)還需要切實(shí)有效的滅菌程序，并將其嚴(yán)格落實(shí)到具體滅菌工作中。（2）強(qiáng)化人員管理，避免因?yàn)槿藶橐蛩赜绊懚鴮?dǎo)致注射劑被污染。首先，在生產(chǎn)過程中，杜絕任何與生產(chǎn)無關(guān)的人員進(jìn)入潔凈區(qū)域，而生產(chǎn)人員在出入過程中也必須嚴(yán)格按照無菌要求;其次，定期開展無菌培訓(xùn)，使所有生產(chǎn)人員都有效掌握無菌要求和無菌操作，提高生產(chǎn)人員的無菌意識(shí);最后，對(duì)更衣程序進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化，并要求所有員工都必須學(xué)會(huì)無菌衣的穿戴和使用，盡可能降低人為方面的注射劑污染風(fēng)險(xiǎn)。（3）優(yōu)化和完善消毒清潔過程。由于不同消毒方法和消毒劑的應(yīng)用范圍和應(yīng)用條件是有所差異的，因此在具體應(yīng)用過程中，需要事先進(jìn)行消毒驗(yàn)證，從中選擇出與企業(yè)生產(chǎn)最相匹配的消毒清潔方法，從而保證消毒清潔的效果。（4）做好對(duì)生產(chǎn)傳遞鏈的優(yōu)化，縮短傳輸距離，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行相關(guān)物料的運(yùn)輸傳遞時(shí)，需要設(shè)置專門的通道，并盡可能優(yōu)化傳輸距離，縮短傳輸耗時(shí)，避免物料在空氣中暴露過久，從而降低注射劑被污染的風(fēng)險(xiǎn)。

3無菌檢驗(yàn)方法

在現(xiàn)階段無菌檢驗(yàn)中，最為常用的方法就是薄膜過濾法和直接接種法，這兩種方法在原理上是有所不同的，所以其在無菌制劑檢查中的應(yīng)用范圍和應(yīng)用條件也是有所不同的。如果供試品中含有抗菌藥物，這必須采用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查，而直接接種法則多用于不含抗菌藥物的無菌檢查。（1）薄膜過濾法。該方法在應(yīng)用時(shí)需要把供試品按照相應(yīng)要求制作成溶液，然后通過無菌操作來實(shí)現(xiàn)對(duì)供試品內(nèi)微生物的過濾，然后再利用稀釋液來對(duì)過濾后的薄膜進(jìn)行沖洗，之后再將過濾薄膜置于相應(yīng)的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)觀察，從而得到供試品內(nèi)微生物的具體含量。在應(yīng)用該方法時(shí)，必須要做好對(duì)濾膜的篩選。不同性質(zhì)的供試品需要采用不同性質(zhì)的濾膜，比如對(duì)于親水性供試品，則需要使用硝酸纖維素濾膜、親脂性供試品這對(duì)應(yīng)的是醋酸纖維類的濾膜。（2）直接接種法。該方法的原理是通過對(duì)環(huán)境進(jìn)行塑造，在環(huán)境改變后，注射液陽性菌就會(huì)停止生長或者大幅度延緩生長速度，這其實(shí)就等同于一個(gè)滅菌的過程。然后再把樣品定量到培養(yǎng)基內(nèi)培養(yǎng)觀察，從而得到相應(yīng)的檢查結(jié)果。在當(dāng)下常用的培養(yǎng)基有硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基管、霉菌培養(yǎng)基管，并且也需要進(jìn)行陽性對(duì)照。

4提高無菌檢查效果的措施和策略

4.1強(qiáng)化對(duì)注射劑無菌檢查的控制

在無菌注射劑生產(chǎn)過程中需要通過無菌檢驗(yàn)方法來實(shí)現(xiàn)對(duì)注射劑中微生物含量限度的準(zhǔn)確檢測。為了進(jìn)一步提高無菌檢驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性，在檢測時(shí)需要確保相關(guān)培養(yǎng)基、試驗(yàn)材料、試驗(yàn)操作等方面都嚴(yán)格遵循既定的檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)流程，只有這樣才可以保證所抽查樣品中微生物正常生長。

4.2強(qiáng)化試驗(yàn)研究和增強(qiáng)試驗(yàn)人員的專業(yè)素養(yǎng)

滅菌檢查工作對(duì)于試驗(yàn)人員的專業(yè)素養(yǎng)有著較高的要求和標(biāo)準(zhǔn)，并且還需要不斷進(jìn)行對(duì)相關(guān)工藝的研究，深入分析各種可能影響滅菌檢查結(jié)果準(zhǔn)確性的因素，進(jìn)一步提高滅菌檢查試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和有效性。要想提高試驗(yàn)人員專業(yè)素養(yǎng)，就必須在實(shí)際工作中定期開展相關(guān)專業(yè)技能教育和崗位培訓(xùn)，并制定相應(yīng)的考核制度，定期開展考核活動(dòng)，從而使試驗(yàn)人員的專業(yè)素養(yǎng)和工作能力得到進(jìn)一步提高，從而為滅菌檢查工作的開展奠定良好基礎(chǔ)。

4.3制定合理科學(xué)的操作規(guī)范和操作標(biāo)準(zhǔn)

合理科學(xué)的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，能夠有效保證滅菌檢查工作的有序開展。因此在當(dāng)下需要制定科學(xué)合理的操作規(guī)范和操作標(biāo)準(zhǔn)，以此來規(guī)范和管理整個(gè)滅菌檢查工作的過程，保證試驗(yàn)人員在滅菌檢驗(yàn)中能夠有據(jù)可依，提高試驗(yàn)人員的工作規(guī)范性，保證試驗(yàn)檢測結(jié)果的準(zhǔn)確有效。在進(jìn)行操作規(guī)范和操作標(biāo)準(zhǔn)的制定和完善時(shí)，需要全面搜集當(dāng)下與其相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及國際標(biāo)準(zhǔn)，以此為基礎(chǔ)來制定出一套更為嚴(yán)格完善的企業(yè)操作規(guī)范和操作標(biāo)準(zhǔn)，為高質(zhì)量無菌注射劑的生產(chǎn)奠定良好基礎(chǔ)。

結(jié)語

在無菌注射劑生產(chǎn)要求中最為關(guān)鍵的就是做好對(duì)微生物細(xì)菌污染的有效控制，這樣才可以保證無菌注射劑在臨床治療中的安全有效。因此作為無菌注射劑生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)該做好對(duì)相關(guān)污染因素的分析研究，制定切實(shí)有效的防控措施和方案，并對(duì)無菌檢查工作進(jìn)行進(jìn)一步強(qiáng)化，不斷降低無菌注射劑生產(chǎn)中的污染風(fēng)險(xiǎn)和做好對(duì)無菌注射劑質(zhì)量的有效管控，保證廣大人民群眾的用藥安全。

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