張斌 李青松 趙艷青 桂炎香 王亞卉 許愿

[摘要]隨著干眼發(fā)病率的上升，人們對干眼的研究更加深入。國際干眼協(xié)會也在2017年對干眼進行了新的定義，同時治療方式發(fā)生了重大變化，如各種新型人工淚液的產(chǎn)生，淚道栓子設計的改變，出現(xiàn)各種用于眼瞼清潔與物理治療的產(chǎn)品以及中醫(yī)等替代醫(yī)學的發(fā)展。本文回顧干眼治療方法及新近臨床實驗進展的文獻，作一綜述。

[關(guān)鍵詞]干眼;治療;中西醫(yī);實驗研究

[中圖分類號] R771? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）2（c）-0026-06

Research progress of traditional Chinese and western medicine in the treatment of dry eye

ZHANG Bin? ?LI Qing-song? ?ZHAO Yan-qing? ?GUI Yan-xiang? ?WANG Ya-hui? ?XU Yuan

Department of Ophthalmology， Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200062， China

[Abstract] As the incidence of dry eye rises， peoples′ research on dry eye has become more in-depth. The International Dry Eye Association also introduced a new definition of dry eye in 2017. At the same time， major changes have occurred in the treatment methods， such as the generation of various new artificial tears， changes in the design of lacrimal emboli， and various types of the products of physical therapy and the development of alternative medicine such as Chinese medicine. This article reviews the literature on dry eye treatment methods and recent clinical advances， and reviews them.

[Key words] Dry eye; In the treatment of; Traditional Chinese medicine and Western medicine; Experimental research

干眼包括干眼癥（有癥狀無體征）及干眼?。ㄓ邪Y狀有體征）[1]，是患者訪問眼科護理從業(yè)人員最常見的原因之一[2]。全球干眼的發(fā)病率為5.5%～33.7%[3]，我國干眼的發(fā)病率為21%～30%[4]，楊永明等[5]對干眼流行病學的研究顯示，干眼的患病率有逐年升高的趨勢，且隨年齡增長患病人數(shù)也在增加。由于干眼病情反復，對于重度干眼更是難以根治，隨著干眼患病率的升高，防治干眼引起了眼科學界的重視，各大干眼中心相繼建立，干眼的干預方法也不斷更新，新型輔助設備及針對干眼病理機制的新型生物制劑的研發(fā)使用，給干眼患者的治療提供了更多選擇。本綜述通過檢索近年國內(nèi)外相關(guān)文獻，對中西醫(yī)治療干眼相關(guān)臨床研究進行了總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1干眼流行病學的研究

石常宏等[6]于2013年7～11月對中國23個省45個城市的94家醫(yī)院眼科門診主訴有干眼癥狀的31 124例患者進行了問卷調(diào)查，隨后進行干眼診斷的相關(guān)特異性檢查。結(jié)果顯示，眼科門診主訴有干眼癥狀的就診患者干眼患病率為67.9%，其中女性高于男性，隨著年齡的增加，患病率也隨之上升。Schaumberg等[7]在2004年對美國50歲及以上的男性干眼患病率進行調(diào)查，結(jié)果顯示，干眼患病率隨年齡的增加而上升，50～54歲的男性為3.90%上升到80歲以上的男性7.67%，干眼病的年齡標準化患病率為4.34%，50歲及50歲以上的男性168萬例，預計到2030年將影響279萬例以上的美國男性。Olaniyan等[8]通過調(diào)查顯示，尼日利亞西南部40歲以上成年人中干眼病的患病率為32.5%。

2干眼的西醫(yī)歷史沿革

美國眼科研究院在1995年率先對干眼進行較為明確的定義，干眼是一種因淚液分泌減少或蒸發(fā)過強引起的淚膜紊亂，導致眼表上皮損害伴有眼部不適癥狀的眼表疾病[9]。2007年國際干眼工作小組（dry eye workshop，DEWS）進一步完善了干眼的定義，表述為干眼是一種多因素的淚液和眼表疾病，其癥狀包括不適、視覺障礙和淚膜不穩(wěn)，對眼表有潛在的損害，伴隨著淚膜滲透壓增加和眼表炎癥[2]。2013年中華醫(yī)學會眼科學分會角膜病學組發(fā)布我國干眼臨床診療共識，認為干眼是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學異常引起的淚膜不穩(wěn)定和（或）眼表損害，從而導致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病[3]。2017年DEWS對干眼的定義進行了更新，即干眼是以淚膜穩(wěn)定性異常為特征和伴隨眼部不適的多因素眼表疾病，其病因主要是淚膜不穩(wěn)定、高滲透壓、眼表炎癥和損傷以及感覺神經(jīng)異常[1]。

3干眼中醫(yī)病因病機

根據(jù)干眼的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸屬于“白澀癥”范疇。白澀癥之名首見于《審視瑤函·白痛》，該書對其癥狀進行了描述，謂：“不赤不腫，爽快不得，沙澀昏朦，名曰白澀”。該書還根據(jù)病情發(fā)展的不同階段，分別以“白澀”“干澀昏花”“神水將枯”命名?！赌拷?jīng)大成》謂：“此癥輪廓無傷，但視而昏花，開閉則干澀異常”，明確指出干眼癥的臨床表現(xiàn)為眼部干澀、視物模糊等癥狀。本病病機可見于暴風客熱或天行赤眼后，余熱未清，隱伏肺脾之絡，傷及陰液;飲食不節(jié)，脾胃濕熱蘊積，清氣不升，目失所養(yǎng);更年期前后，肝腎陰虛，熱傷津液，目失濡潤;生活不規(guī)律，或工作壓力大，久視者，肝失疏泄，氣機郁滯，津液代謝疏布障礙，目失濡養(yǎng)[10]。

4西醫(yī)治療

4.1藥物治療

4.1.1抗炎治療? 炎癥是導致干眼發(fā)病的重要因素[11]，抑制眼表炎癥在干眼治療中尤為關(guān)鍵。奈帕芬胺是美國首個批準上市的眼用非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAID），臨床上常用的眼用NSAID還有雙氯芬酸鈉、普拉洛芬、溴芬酸鈉等。除了NSAID外，類皮質(zhì)醇激素，環(huán)孢素等免疫抑制劑在一些難治性干眼中的應用也越來越廣泛。Jee等[12]通過對40例白內(nèi)障術(shù)后干眼癥患者進行0.1%的透明質(zhì)酸鈉與0.1%氟米龍滴眼液的對照治療，試驗顯示，氟米龍滴眼液對干眼癥患者的治療可能有抗炎和抗氧化作用。Amparo等[13]使用環(huán)孢素A治療32例臨床診斷為中重度干眼癥患者，發(fā)現(xiàn)干眼癥患者的癥狀和體征得到顯著改善。張勐[14]對中重度干眼病患者，在玻璃酸鈉滴眼液常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予氯替潑諾（一種糖皮質(zhì)激素）滴眼液治療，發(fā)現(xiàn)氯替潑諾可有效提升中重度干眼病患者治療效果，改善患者的臨床癥狀，穩(wěn)定淚膜，加快角膜損傷修復。Sosne等[15]在多項研究中顯示，胸腺肽β4能夠顯著降低炎癥相關(guān)因子的表達水平，通過下調(diào)這些因子來抑制多形核蛋白浸潤角膜，從而達到抑制眼表炎癥的效果。在此基礎(chǔ)上，Sosne等[15]在一項第二階段臨床隨機試驗中，對9例重度干眼癥患者采用0.1%胸腺肽β4滴眼液（RGN-259）進行干預，結(jié)果顯示，患者淚膜破裂時間和淚量的增加，癥狀和體征均有明顯改善[16]。Amparo等[13]的一項臨床研究顯示，外用2.5%的阿那白滯素（Anakinra）（一種白介素1受體拮抗劑）治療難治性干眼患者，能夠顯著地減少干眼患者的臨床癥狀和角膜上皮病變。

4.1.2補充淚液、促進淚液分泌，維持淚膜穩(wěn)定性? 臨床上常用的人工淚液有羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、玻璃酸鈉等，近年來新型促泌劑等生物制劑也相繼應用。地夸磷索滴眼液可通過P2Y2受體激動劑促進淚液和黏蛋白分泌[17]。Koh等[18]使用地夸磷索（Diquafosol）眼液對水樣淚液缺乏性干眼的療效進行了一系列研究，其結(jié)果顯示，使用該滴眼液6個月后干眼癥狀評分、眼染色評分和淚液功能測試均有顯著改善，并且可提高淚液缺乏性干眼患者的視覺質(zhì)量，同時增強淚膜穩(wěn)定性和減輕角膜上皮損傷。透明質(zhì)酸海藻糖是一種天然生物保護劑，Chiambaretta等[19]在一項多中心隨機臨床試驗中，對中重度干眼患者分別使用透明質(zhì)酸海藻糖與透明質(zhì)酸滴眼液治療，發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸海藻糖是一種安全有效的眼藥水，患者滿意程度優(yōu)于單純透明質(zhì)酸滴眼液。此外自體血清是一種生理性淚液補充劑，含有一些淚液的必要成分，如表皮生長因子及維生素A等生物活性物質(zhì)，可改善眼部營養(yǎng)，加速組織恢復[20]，但因其制備與保存不便，臨床應用受限。Na等[21]對16例慢性移植物抗宿主?。–GVHD）干眼患者使用異體血清滴眼液治療，結(jié)果顯示，異體血清滴眼液能顯著改善CGVHD干眼患者的癥狀，降低淚液滲透壓、增加淚液分泌。

4.2物理治療

瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）是干眼的一項重要原因，故疏通瞼板腺也是臨床治療的一個重點。傳統(tǒng)物理療法瞼板腺擠壓、按摩，眼瞼熱敷，霧化眼罩，濕房鏡等。近年物理治療手段層出不窮，如角膜繃帶鏡、鞏膜接觸鏡、Lipi Flow熱脈動治療、強脈沖光治療等。遲新建等[22]將90例干眼癥患者，給予硅水凝膠材質(zhì)角膜繃帶鏡輔助治療，治療發(fā)現(xiàn)硅水凝膠材質(zhì)角膜繃帶鏡輔助治療淚液蒸發(fā)過強型干眼癥效果顯著。La Porta Weber等[23]在一項前瞻性臨床試驗中，對25例中重度干眼進行鞏膜接觸鏡治療，結(jié)果顯示，鞏膜接觸鏡治療對干眼病患者淚液滲透壓和眼表指數(shù)評分有積極影響，同時改善了患者的最佳矯正視力、干眼癥狀和生活質(zhì)量。Kim等[24]對189只MGD和干眼癥患眼進行熱脈動治療顯示，熱脈動治療可以顯著延長MGD和干眼癥患者淚膜破裂時間，降低淚液中MMP-9的水平，改善眼表指數(shù)評分。強脈沖光（intense pulsed light，IPL）對MGD有著很好的療效，DEWSⅡ在干眼的治療和管理方法中也將IPL作為推薦治療方式之一。而優(yōu)化脈沖光作為新一代強脈沖光技術(shù)，在臨床上也得到陸續(xù)應用。王德貴等[25]使用M22優(yōu)化脈沖光技術(shù)治療46例瞼板腺功能障礙型干眼患者顯示，患者淚河高度較治療前明顯增高、淚膜破裂時間（tear breakup time，BUT）時間延長，脂質(zhì)層異常情況好轉(zhuǎn)，有效率達93.48%。Pedrotti等[26]對27例干眼患者進行經(jīng)皮眶周電刺激，發(fā)現(xiàn)可明顯減少干眼患者淚液替代物的使用，并且可主、客觀地改善干眼，無不良反應，具有擴大治療干眼的功能。

4.3手術(shù)治療

對于常規(guī)治療無明顯改善，繼發(fā)感染或視力障礙的難治型干眼，可采用手術(shù)治療。手術(shù)方式有自體腺管移植、羊膜移植、結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)、眼瞼清創(chuàng)術(shù)、淚道栓塞術(shù)等。Ngo等[27]在一項臨床試驗中，對患有干燥綜合征型（sj■gren syndrome）干眼癥的女性受試者進行眼瞼清創(chuàng)術(shù)（LDS）。這項研究初步顯示，LDS改善了SS型干眼患者的癥狀和瞼板腺功能。陳曉莉等[28]對水液缺乏型干眼癥患者進行新型Smart Plug淚小管塞治療，治療后患者淚膜破裂時間及淚液分泌功能均明顯改善。

4.4其他治療

國際淚膜和眼表協(xié)會（tear filmand ocular surface association，TFOS）在2017年發(fā)布的新版干眼診療指南（DEWSⅡ）中指出，飲食輔助治療（特別是補充基本脂肪酸Omega-3），成為推薦治療方式之一[29]。陳敏等[30]通過Meta分析，得出Omega-3必需脂肪酸的飲食干預可以有效改善干眼癥患者的BUT的試驗結(jié)果。Chinnery等[31]在一項臨床試驗中，對60例中度干眼病患者飲食上使用Omega-3與橄欖油對照干預，結(jié)果顯示，Omega-3補充劑在角膜基底下神經(jīng)叢中具有神經(jīng)保護作用，這與淚液滲透壓正?；潭扔嘘P(guān)。新近研究顯示，氧化應激在干眼的發(fā)生發(fā)展過程中也起著重要的作用[32]。α-硫辛酸、不飽和脂肪酸、左旋肉堿等均參與了氧化應激誘導的炎癥反應所造成的干眼發(fā)病機制[33]。維索米丁是一種新型抗氧化劑，Brzheskiy等[34]在一項多中心臨床研究中，對干眼患者3次/d局部滴注維索米丁6周，可明顯改善角膜功能狀態(tài)，提高淚膜穩(wěn)定性，減少角膜損傷，干眼癥狀諸如干澀、異物感、視物模糊等也有明顯改善。Postorino等[35]對40例輕中度干眼患者進行輔酶Q10滴眼液與透明質(zhì)酸滴眼液對照研究，結(jié)果顯示，使用透明質(zhì)酸聯(lián)合輔酶Q10滴眼液較單純透明質(zhì)酸組具有更好的療效，提示透明質(zhì)酸聯(lián)合輔酶Q10滴眼液在干眼癥治療中具有新的應用前景。

5中醫(yī)治療

5.1中醫(yī)內(nèi)治法

中華中醫(yī)藥學會[36]將干眼辨證分型為邪熱留戀、脾胃濕熱、肺陰不足、肝腎陰虛四型，分別用桑白皮湯、三仁湯、養(yǎng)陰清肺湯、杞菊地黃丸等加減治療。彭清華[10]將本病分為四型辨證論治：邪熱留戀證治以清熱利肺，用桑白皮湯加減;肺陰不足證治以滋陰潤肺，用養(yǎng)陰清肺湯加減;肝經(jīng)郁熱證治以清肝解郁、養(yǎng)血明目，用丹梔逍遙散加減;氣陰兩虛證治以益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎，用生脈散合杞菊地黃丸加減。臨床上亦有利用專方驗方對常規(guī)證型進行論治的，馬芬俞等[37]對水樣液缺乏的肝腎陰虛型干眼患者在人工淚液的基礎(chǔ)上再給予滋陰補腎方口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)滋陰補腎法在改善肝腎陰虛型干眼患者的自覺癥狀，促進淚液分泌，延長淚膜破裂時間方面，療效較單純局部使用人工淚液更確切。蘇晶等[38]對中醫(yī)辨證屬肺陰不足、肝腎陰虛的干眼患者使用自擬方養(yǎng)陰宣肺湯聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療，結(jié)果顯示，養(yǎng)陰宣肺湯可以增加淚液分泌、改善淚膜質(zhì)量、保護角膜和緩解干眼癥狀，且療效持久。Ren等[39]對中醫(yī)辨證為肝腎陰虛為主的干眼癥患者自擬潤目增液湯口服聯(lián)合人工淚液滴眼，結(jié)果顯示，療效顯著優(yōu)于單純使用人工淚液治療。

5.2中醫(yī)外治法

傳統(tǒng)中醫(yī)外用治療包括濕熱敷、中藥熏蒸，近年來單劑中藥提取物超聲霧化，中藥離子導入等漸漸成為中醫(yī)治療新手段。郭迪文等[40]自擬中藥（鬼針草，密蒙花，生地黃，菊花，桑葉，紅花）熏蒸聯(lián)合人工淚液治療蒸發(fā)過強型干眼患者，治療后對比單純?nèi)斯I液及人工淚液聯(lián)合熱敷組，療效更為顯著。吳桂蓮等[41]采用魚腥草滴眼液超聲霧化熏蒸治療干眼癥患者40例，治療有效率達85%，患者主觀癥狀及淚膜破淚時間等均有明顯改善。史薇等[42]將100例MGD所致干眼癥患者隨機分為2組，對照組50例采用瞼部熱敷、按摩、人工淚液及抗生素滴眼常規(guī)治療，治療組50例在對照組基礎(chǔ)上加離子導入加減逍遙散方，研究顯示，治療組總有效率為86%，高于對照組的60%（P<0.05），進而推斷加減逍遙散方離子導入對MGD所致干眼癥有較好的治療效果。

5.3針灸治療

針刺治療干眼在臨床上取得較為顯著的效果。研究顯示，針刺可通過增加淚腺分泌，促進淚膜黏蛋白表達，提高淚膜穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)性激素水平等，對干眼發(fā)揮治療作用[43-45]。傳統(tǒng)針刺治療上多選取睛明、上睛明、攢竹、四白、承泣、太白、絲竹空、陽白等眼周穴。近年來電針療法、穴位灸法，針藥聯(lián)合等治療也紛紛興起。謝汶璋等[46]對干眼患者分別采用導氣針刺法加電針及常規(guī)針刺加電針治療，研究顯示，常規(guī)電針及導氣針刺法加電針治療對干眼癥均有效，且切導氣針刺法加電針治療干眼癥的療效優(yōu)于常規(guī)電針。宋立等[47]對干眼患者采用重慶趙氏雷火灸治療，結(jié)果顯示，雷火灸對于有干澀感，異物感，眼疲勞3項為主的干眼療效明顯，而對于以燒灼感，眼紅為主證的蒸發(fā)過強型干眼療效欠佳。沈瑜等[48]對干眼癥患者使用針刺配合中藥（菊花、枸杞子、生地、淮山藥、北沙參等煎取藥液）離子導入治療干眼，結(jié)果顯示，治療組總有效率為87.1%，明顯高于人工淚液組的61.3%（P<0.05），治療組臨床癥狀評分及淚膜破淚時間等改善更為顯著。

6新近實驗研究

近年來，越來越多的國內(nèi)學者開始研究單劑中藥提取物及滴眼劑等應用于干眼的臨床效果。姚向超等[49]為探討野菊花滴眼液對兔蒸發(fā)過強型干眼的療效，在一項動物實驗中與淚然滴眼液等進行對比，研究顯示，野菊花滴眼液可以減輕干眼兔眼表的炎癥反應，提示野菊花對干眼的治療具有一定的應用前景。邵毅等[50]對圍絕經(jīng)期性激素水平下降所致干眼癥的雌兔，使用鬼針草滴眼液（含有多種黃酮類物質(zhì)，可與細胞膜雄激素受體結(jié)合起到擬雄激素活性，從而改善淚腺、瞼板腺的分泌情況，抑制淚腺和角膜的局部細胞凋亡）進行干預，對照組雌兔不采用任何滴眼液，研究顯示，鬼針草滴眼液能有效治療圍絕經(jīng)期性激素水平下降導致的兔干眼癥，提示其具有很好的臨床應用前景。Du等[51]在一項實驗研究中，對苯扎氯銨誘導的兔干眼使用1%羊膜提取液（多項研究顯示，羊膜包含了大量的生物活性成分，對角膜神經(jīng)有營養(yǎng)作用，具有促進角膜上皮愈合、抗瘢痕形成、抗炎和抑制新生血管形成等諸多生物學活性）進行干預，對照組使用磷酸鹽緩沖液，實驗結(jié)果顯示，羊膜提取液可較快而明顯地改善干眼的癥狀和維持淚液蛋白成分，提示其具有良好的臨床應用前景。王廣玲等[52]在一項實驗研究中，對圍絕經(jīng)期雌兔使用槲寄生滴眼液（有高量的黃體酮類物質(zhì)，能直接或間接產(chǎn)生擬激素活性作用，促進眼瞼腺體分泌）進行干預，與單純生理鹽水組對照，研究結(jié)果顯示，槲寄生能有效減輕圍絕經(jīng)期雌兔干眼癥的癥狀和體征，提示槲寄生滴眼液應用于圍絕經(jīng)期女性干眼癥治療有一定的臨床意義。彭俊等[53]對30只去勢雄兔建立干眼癥模型，分別使用密蒙花顆粒劑、0.9%氯化鈉溶液、丙酸睪酮注射液進行干預，以觀察密蒙花顆粒劑對去勢雄兔淚腺細胞腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）表達的影響，實驗結(jié)果顯示，密蒙花顆粒劑可通過抑制淚腺細胞炎性因子TNF-α、IL-1β表達而治療干眼癥。

7小結(jié)與展望

綜上所述，隨著學者們對干眼研究的深入，干眼的定義不斷更新，也使得臨床工作者能更加快速而全面的了解干眼。本綜述總結(jié)了近年來西醫(yī)治療干眼新型藥物的應用、物理治療產(chǎn)品及淚道栓子的改變、飲食與輔助治療干預等，但目前西醫(yī)滴眼制劑偏于單一病理生理過程，往往需結(jié)合其他綜合治療方能取得更好療效。中醫(yī)除了傳統(tǒng)辨證論治外，中醫(yī)外治及針刺治療手段也在不斷演變，超聲霧化、電針的應用等為中醫(yī)治療干眼提供了更多可能性。中醫(yī)更加注重辨證論治，通過整體調(diào)控人體機能以達治病祛邪的目的，然而目前尚缺乏統(tǒng)一完善的辨證論治標準。同時近年來中醫(yī)藥防治干眼的實驗研究也開始注重局部用藥，如中藥滴眼劑的研發(fā)，但其實驗研究尚處于起步階段，動物模型較為單一，尚缺乏臨床試驗及其干預機制的研究。由于干眼治療方法繁多，要求臨床工作者因人而異，更重要的是做到早發(fā)現(xiàn)早治療，做好干眼的科普與宣傳工作，明確診斷干眼病因，做到個體化治療，方可取得更為理想的治療效果。

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（收稿日期：2019-08-15? 本文編輯：劉克明）

[基金項目]上海市普陀區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)自主創(chuàng)新科研資助項目（ptkwws201703）;上海中醫(yī)藥大學預算內(nèi)項目（18WK106）

[作者簡介]張斌（1991-），男，碩士，研究方向：眼表疾病及白內(nèi)障的診治

通訊作者：李青松（1969-），女，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：眼表疾病、白內(nèi)障、青光眼的診治