楊 璐 宗亞楠 魏 濱 張利萍 李 民 郭向陽

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

瑞芬太尼和丙泊酚是臨床麻醉的常用藥物，2種藥物合用時可能發(fā)生復雜的藥物間相互作用。響應曲面分析法是一種可以定性和定量研究藥物藥效學相互作用的有效方法[1～3]，我們應用這種方法研究瑞芬太尼和丙泊酚藥效學相互作用規(guī)律[4]，選取抑制強直電刺激(electric tetanic stimulation，ETS)體動反應EC95和發(fā)生循環(huán)抑制副反應EC10組合而構建兩藥的濃度配伍范圍。腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)創(chuàng)傷小，手術時間較短，要求麻醉起效快，效果充分，而且麻醉恢復迅速。本研究通過LC對擬合的濃度配伍范圍進行驗證，應用響應曲面分析法，研究丙泊酚與瑞芬太尼在鎮(zhèn)靜作用上藥效學相互作用規(guī)律，探討LC靶控輸注丙泊酚與瑞芬太尼的最佳配伍濃度。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得北京大學生物醫(yī)學倫理委員會批準(批文號：IRB00001052～09093)。選擇2014～2016年北京大學第三醫(yī)院擇期LC患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～65歲。排除標準：體重超過理想體重±25%[理想體重(kg)=身高(cm)-100(男性)或105(女性)]，BMI≥30.0；血常規(guī)、肝腎功能異常；對丙泊酚或阿片類藥物有不良反應史；膽堿酯酶異常病史或家族史；藥物及酒精依賴史。100例入選本研究，5例因手術方式改變、1例因術中出現(xiàn)過敏性休克而退出研究。完成臨床觀察及隨訪94例，男40例，女54例。年齡(46.6±12.9)歲。體重(63.8±11.5)kg，身高(166.3±8.3)cm，BMI 23.2±4.1。膽囊息肉樣病變10例，慢性膽囊炎14例，單發(fā)膽囊結石29例(直徑0.6～2.8 cm)，多發(fā)膽囊結石41例。18例合并原發(fā)性高血壓，16例合并糖尿病，無梗阻性黃疸、胰腺炎和膽管炎等合并癥。

1.2 方法

1.2.1 靶控輸注濃度的選擇 本研究為前瞻性開放式臨床研究。入選患者按照順序依次選擇表1(來自抑制ETS體動反應EC95和發(fā)生循環(huán)抑制副反應EC10組合而構建的濃度配伍范圍[4])藥物濃度組合作為麻醉誘導的起始濃度。使用靶控輸注系統(tǒng)(Base Primea，德國費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)給藥，丙泊酚和瑞芬太尼分別采用Marsh藥動學參數(shù)和Minto藥動學參數(shù)設置血漿濃度為靶控輸注濃度。

表1 應用ETS和循環(huán)抑制副作用構建的瑞芬太尼和丙泊酚配伍濃度

1.2.2 麻醉前準備 患者入手術室后開放靜脈通路，輸注乳酸林格氏液 8～10 ml/kg。監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)、有創(chuàng)血壓(invasive blood pressure, IBP)和腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。以受試者入室平靜20 min后IBP、心率(heart rate，HR)、SpO2和BIS值作為基礎值。

1.2.3 麻醉誘導 面罩吸氧，按照丙泊酚與瑞芬太尼濃度組合進行雙通道靶控輸注，每20 s進行意識評估，至警醒/鎮(zhèn)靜(Observer’s Assessment of Alertness/Sedation, OAA/S)評分≤1分(即拍擊或晃動患者身體無反應)，記錄從開始給藥到OAA/S≤1分的時間間隔，為意識消失時間(time to loss of consciousness, TLOC)。當OAA/S≤1分且BIS≤60后靜脈推注羅庫溴銨0.6 mg/kg，輔助控制呼吸>90 s后，應用直接喉鏡行氣管插管。當靶控輸注操作系統(tǒng)提示血漿靶濃度與效應室靶濃度達平衡5 min后，如受試者OAA/S>1分或BIS值>60，將丙泊酚的輸注靶濃度上調(diào)1 μg/ml直至OAA/S≤1分和BIS≤60。記錄氣管插管BIS、HR與IBP變化。

1.2.4 麻醉維持 術中維持BIS值40～60。若BIS<40下調(diào)丙泊酚輸注靶濃度1 μg/ml，BIS>60則上調(diào)丙泊酚輸注靶濃度1 μg/ml。術中若IBP和(或)HR的波動幅度大于基礎值30%，調(diào)整瑞芬太尼輸注靶濃度1 ng/ml。平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)<60 mm Hg或HR<50次/min提示循環(huán)抑制，給予麻黃素和(或)阿托品糾正。麻醉結束前45 min不追加肌松劑，手術結束前20 min靜注芬太尼0.05 mg。手術結束時將兩藥物靶濃度調(diào)整至誘導時水平，并確保血藥濃度達平衡后5 min停藥。

1.2.5 麻醉蘇醒 OAA/S≥3分(大聲呼喚姓名有反應)為麻醉蘇醒。記錄停止靶控輸注至OAA/S≥3分的時間間隔為意識恢復時間(time to recovery of consciousness，TROC)。

1.2.6 術后隨訪 分別在術后6、24 h對患者進行隨訪，了解知曉和其他副作用的發(fā)生情況。

1.3 藥效動力學分析

應用響應曲面模型定性和定量求算瑞芬太尼與丙泊酚在TLOC和TROC的藥效學相互作用規(guī)律，具體藥效學模型參見參考文獻[4～6]。應用NONMEM 軟件 (version Ⅵ, level 1.1, ICON, Ellicott City, MD, USA)求算藥效學模型中的6個參數(shù)，分別為β0、β1、β2、β3、C50，prop和C50，remi。

1.4 求算丙泊酚與瑞芬太尼的最佳配伍劑量范圍

應用R軟件求算藥效調(diào)整滿意后的瑞芬太尼與丙泊酚濃度組合的95%可信區(qū)間圖形。藥效調(diào)整滿意是指同時滿足以下條件：麻醉誘導滿意、可以耐受LC的手術刺激，BIS值維持在40～60，無明顯的循環(huán)抑制副作用。

將上述圖形與TLOC≤5 min、TROC≤10 min的3個圖形取交集，獲得丙泊酚與瑞芬太尼最佳靶控濃度配伍范圍。范圍內(nèi)的瑞芬太尼和丙泊酚濃度組合可以為LC提供滿意的麻醉，同時誘導和蘇醒快速。

2 結果

2.1 滿足麻醉誘導和術中麻醉效果滿意的丙泊酚和瑞芬太尼靶控濃度區(qū)間

以表1的濃度組合作為丙泊酚和瑞芬太尼靶控輸注的起始輸注濃度，根據(jù)患者對傷害性刺激HR、IBP和BIS變化對藥物靶控濃度進行調(diào)整：丙泊酚濃度≥5 μg/ml復合小劑量瑞芬太尼，45例中43例BIS<40；靶控輸注丙泊酚2 μg/ml復合瑞芬太尼6～10 ng/ml，給予氣管插管刺激時，25例中2例BIS值呈一過性上升，術中BIS均維持在40～60。3例(3.2%)意識消失前出現(xiàn)呼吸暫停；7例(7.4%)麻醉誘導期間出現(xiàn)循環(huán)抑制，其中4例使用血管活性藥物；21例(22.3%)主訴注射痛；7例(7.4%)出現(xiàn)多語和不自主活動。術后隨訪無知曉發(fā)生。

圖1中陰影區(qū)域內(nèi)的丙泊酚和瑞芬太尼濃度組合可以滿足95%的患者麻醉誘導滿意、BIS 40～60、可耐受LC的傷害性刺激，且無明顯的循環(huán)抑制副作用。

2.2 丙泊酚與瑞芬太尼在鎮(zhèn)靜作用上的藥效學相互作用

丙泊酚與瑞芬太尼靶控輸注，TLOC和TROC響應曲面模型參數(shù)的擬合值見表2。擬合結果顯示β3均大于1，提示2種藥物在TLOC和TROC的藥效水平呈明顯的協(xié)同作用。圖2、3陰影部分分別為患者TLOC≤5 min和TROC≤10 min的瑞芬太尼與丙泊酚靶控濃度組合。

2.3 丙泊酚與瑞芬太尼的最佳配伍劑量范圍

將圖1～3圖形取交集，陰影區(qū)域內(nèi)的瑞芬太尼和丙泊酚濃度組合可以滿足TLOC≤5 min、TROC≤10 min、95%患者麻醉誘導滿意、BIS維持在40～60且對LC的傷害性刺激無應激反應，無明顯麻醉藥物不良反應(圖4)，即丙泊酚與瑞芬太尼在LC麻醉中的最佳靶控濃度配伍范圍。最佳濃度配伍范圍：丙泊酚2 μg/ml伍用瑞芬太尼6～10 ng/ml,丙泊酚3 μg/ml伍用瑞芬太尼3～5 ng/ml,丙泊酚4 μg/ml伍用瑞芬太尼3 ng/ml,丙泊酚4.5 μg/ml伍用瑞芬太尼2.6 ng/ml。

表2 丙泊酚和瑞芬太尼在TLOC和TROC的響應曲面模型參數(shù)擬合值

C50，prop和C50，remi分別是單獨使用丙泊酚或瑞芬太尼使50%的患者產(chǎn)生藥效反應時的藥物濃度；β0、β1、β2是與冪次相關的經(jīng)驗常數(shù)；β3是定性和定量反映丙泊酚與瑞芬太尼相互作用的指標；RSE 是殘留誤差； Inter-Occsn S.D.反映個體內(nèi)/實驗間隨機誤差

圖1 麻醉效果滿意且無明顯循環(huán)抑制副作用的丙泊酚和瑞芬太尼靶控輸注濃度95%可信區(qū)間 圖2患者TLOC≤5 min的瑞芬太尼與丙泊酚靶控濃度組合 圖3 患者TROC≤10 min的瑞芬太尼與丙泊酚靶控濃度組合 圖4 丙泊酚與瑞芬太尼在LC術中最佳靶控濃度配伍范圍

2.4 手術情況

手術時間(43±19)min，出血量(12±7)ml。除麻醉誘導期間4例出現(xiàn)MAP<60 mm Hg或HR<50次/min，給予麻黃素10～15 mg(2例)或阿托品0.5～1 mg(2例)，其余患者血流動力學穩(wěn)定。

3 討論

LC創(chuàng)傷小，手術時間短，安全有效快速的麻醉方案對于患者術后恢復和提高手術室工作效率具有重要的作用。本研究以擇期LC患者為研究對象，旨在創(chuàng)建麻醉滿意、誘導和蘇醒快速的丙泊酚和瑞芬太尼的最佳濃度配伍范圍。

本研究應用響應曲面分析法研究丙泊酚和瑞芬太尼在TLOC和TROC的相互作用。響應曲面分析法可以定性和定量的分析藥物間的相互作用[7～14]，展現(xiàn)出多種藥物不同劑量水平與不同藥效水平之間的關系，優(yōu)于傳統(tǒng)的等輻射分析法[15]、分數(shù)分析法[16]和平行線分析法[17]。表2顯示丙泊酚與瑞芬太尼靶控輸注時TLOC和TROC響應曲面模型參數(shù)的擬合值。β3是定性和定量的反映丙泊酚與瑞芬太尼相互作用的指標，β3大于1, 等于1, 小于1分別代表藥物相互作用中的協(xié)同作用、相加作用及拮抗作用。在TLOC和TROC的響應曲面模型參數(shù)擬合值中，β3分別為5.00和6.18，表示兩藥聯(lián)合應用在TLOC和TROC的藥效上表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。

本研究結果顯示，單獨靶控輸注丙泊酚使50%的患者自給藥到5 min意識消失的血漿靶濃度為1.21 μg/ml；單獨靶控輸注丙泊酚血漿靶濃度1.97 μg/ml，50%的患者在停藥10 min意識恢復。由響應曲面三維模型可以擬合出單獨應用丙泊酚2、3、4、5、6、7、8 μg/ml時，平均TLOC分別為19.52、7.86、4.74、2.78、1.36、0.55、0.38 min。耿志宇等[18]報道單純靶控輸注丙泊酚麻醉誘導，病人意識消失時丙泊酚血漿靶濃度是(3.7±0.7)μg/ml，TLOC為(4.7±7.2)min。與本研究單純靶控輸注4 μg/ml TLOC為4.74 min的擬合結果相似。

關于意識消失時瑞芬太尼EC50值報道不一。本研究結果顯示，在意識消失模型中,單獨應用瑞芬太尼血漿濃度為10.98 ng/ml時，可以使50%的患者在5 min意識消失；在意識恢復模型中，單獨應用瑞芬太尼血漿濃度為20.0 ng/ml，50%的患者在停藥10 min后意識恢復。此結果提示單獨應用臨床劑量的瑞芬太尼無法提供滿意的鎮(zhèn)靜。

本研究顯示丙泊酚血漿靶濃度≥5 μg/ml并復合瑞芬太尼時，BIS值通常<40。為達到滿意的鎮(zhèn)靜深度防止術中知曉，多數(shù)研究推薦以BIS≤60為目標，但是沒有關注過度鎮(zhèn)靜可能帶來的后果。Monk等[19]研究麻醉管理與非心臟手術后1年死亡率的關系，累積1 h的深度鎮(zhèn)靜BIS<45的死亡率相對風險度為1.244(P=0.0121)。因此，選擇合適的鎮(zhèn)靜藥物劑量，避免過度鎮(zhèn)靜具有重要的臨床意義。我們以往的ETS研究未監(jiān)測BIS值，因此，應該將BIS監(jiān)測引入到參考范圍內(nèi)，以實施更安全合理的臨床麻醉。

靶控輸注丙泊酚2 μg/ml復合瑞芬太尼6～10 ng/ml，應用直接喉鏡行氣管插管刺激時，2例BIS值出現(xiàn)一過性上升，其余各項藥效學指標評價均穩(wěn)定，麻醉維持過程中BIS值維持在40～60，術后隨訪無知曉發(fā)生。術中知曉發(fā)生率為0.1%～0.2%[20，21]，知曉對患者心理創(chuàng)傷巨大，因此，應避免知曉的發(fā)生。Lequeux等[22]報道低濃度丙泊酚(1.3±0.4)μg/ml復合相對大劑量瑞芬太尼(8 ng/ml)施行全靜脈麻醉安全有效，并不增加內(nèi)隱和外顯知曉率。Ekman等[21]報道發(fā)生知曉的2例受試者BIS>60且持續(xù)4 min以上。因此，低濃度丙泊酚復合相對高濃度瑞芬太尼時，應密切監(jiān)測BIS。

本研究表明，我們前期擬合的丙泊酚與瑞芬太尼抑制ETS(模擬切皮刺激)體動反應EC95濃度組合，可以很好地抑制LC的傷害性刺激。丙泊酚濃度≥5 μg/ml復合靶控輸注瑞芬太尼，多數(shù)患者BIS<40，與前期研究構建ETS體動反應的響應曲面圖形時未監(jiān)測BIS值有關。丙泊酚與瑞芬太尼循環(huán)抑制反應EC10的響應曲面擬合值，可以很好預測麻醉期間的循環(huán)抑制副作用。

本研究存在的缺陷：未分析丙泊酚與瑞芬太尼藥動學相互作用；丙泊酚與瑞芬太尼的血漿濃度是根據(jù)Marsh和Minto藥動學參數(shù)計算得到，不是實測濃度；沒有考慮協(xié)變量對藥效學相互作用的影響。因此，可能存在一定的偏差。

我們的研究結果表明，應用響應曲面分析法可以定性和定量的分析麻醉藥物的相互作用。丙泊酚(2～9 μg/ml)與瑞芬太尼(1～10 ng/ml)在TLOC和TROC的藥效指標上，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。根據(jù)藥效學觀察指標修正丙泊酚與瑞芬太尼的濃度組合，以受試者TLOC≤5 min，TROC≤10 min，使95%患者BIS維持在40～60，對麻醉誘導和LC的傷害性刺激無應激反應，無明顯循環(huán)抑制不良反應為目標，求算出瑞芬太尼與丙泊酚的最佳配伍靶控濃度范圍為：丙泊酚濃度2 μg/ml(推薦行BIS監(jiān)測)伍用瑞芬太尼濃度6～10 ng/ml，丙泊酚濃度3 μg/ml伍用瑞芬太尼濃度3～5 ng/ml，丙泊酚濃度4 μg/ml伍用瑞芬太尼濃度3 ng/ml，丙泊酚濃度4.5 μg/ml伍用瑞芬太尼濃度2.6 ng/ml。