薛小琪 李韶山

（華南師范大學生命科學學院 廣東廣州 510631）

表觀遺傳學（epigenetics）是近年來隨著分子生物學發(fā)展而出現(xiàn)的一個遺傳學熱點研究領域，主要研究DNA序列不變的情況下，基因表達變化導致可遺傳表型改變的現(xiàn)象。表觀遺傳可以解釋許多與經典孟德爾定律不相符的生命現(xiàn)象，并與癌癥、糖尿病、肥胖等人類疾病相關。隨著分子遺傳學和分子醫(yī)學研究的深入，表觀遺傳學得到快速的發(fā)展。而它吸引人們不斷探索的另一原因在于它會受到外界環(huán)境的影響并遺傳給后代，與經典遺傳理論存在較大差異。所以在高中生物學中開展表觀遺傳內容的學習，對于學生理解更復雜的遺傳現(xiàn)象，認同“表型=基因+環(huán)境影響”規(guī)律，形成系統(tǒng)完善的遺傳知識體系有著重要的價值。

《普通高中生物學課程標準（2017年版）》首次提出，要讓學生“概述某些基因中堿基序列不變但表型改變的表觀遺傳現(xiàn)象”。人教版高中生物學新教材《必修2·遺傳與進化》也在“基因表達與性狀的關系”一節(jié)中引入了表觀遺傳內容。教材用兩個具體實例說明表觀遺傳的概念，但由于是全新的教學內容，許多教師對某些內容存在理解困難，現(xiàn)就幾個難點進行思考分析。

1 表觀遺傳機制

表觀遺傳機制非常復雜，目前已發(fā)現(xiàn)有DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑以及非編碼RNA的調控這幾種類型，其關系如圖1所示。

（1）DNA甲基化。DNA甲基化是表觀遺傳信息的主要形式，指在甲基轉移酶的作用下，基因組DNA上的堿基被選擇性添加甲基的過程，最常見于CpG島序列上胞嘧啶5號碳的甲基化，如圖2所示。在結構基因啟動子上，CpG（胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤）二聯(lián)核苷常以成簇串聯(lián)形式排列形成CpG島，正常CpG島是非甲基化的，基因可以正常表達，而DNA甲基化一般影響到轉錄因子與DNA的結合，導致基因沉默。部分基因甲基化與非甲基化的轉變與疾病相關，如抑癌基因CpG島非正常的高甲基化是腫瘤患者體內的普遍現(xiàn)象。

（2）組蛋白修飾。組蛋白是真核生物染色質中的堿性蛋白質，與DNA共同組成核小體結構。組蛋白修飾主要是指組蛋白N端伸出核小體外的氨基酸殘基的甲基化、乙?；⒘姿峄?。組蛋白修飾方式的多樣化決定其比DNA甲基化更加復雜：組蛋白甲基化既能增強，也能抑制基因表達；乙酰基和磷酸基本身帶有的負電荷能夠中和組蛋白的正電荷，減少組蛋白與帶負電的DNA結合程度，因而組蛋白乙?；土姿峄軌蚣せ罨蜣D錄表達。組蛋白的不同修飾方式通過協(xié)同或拮抗共同發(fā)揮作用，調控著細胞分裂、DNA損傷修復、轉錄等生理過程。

（3）染色質重塑。染色質重塑復合物參與的一系列以染色質上核小體滑動、重建的生物學過程，可以獨立出現(xiàn)或者與轉錄過程偶聯(lián)。組蛋白尾部的修飾也可以改變染色質重塑，為其他蛋白質提供與DNA作用的結合位點，從而影響臨近基因的活性。

（4）非編碼RNA的作用。非編碼RNA不能被翻譯成蛋白質但有調控功能的RNA分子。非編碼RNA的作用機制多樣，主要包括：①與其他蛋白質形成RNA誘導沉默復合物并解旋為單鏈，與靶mRNA互補結合后降解靶mRNA，降低或抑制基因活性；②與不完全互補的靶mRNA結合，抑制其翻譯；③引起染色質重塑復合物，導致核小體結構或形態(tài)改變，致使基因沉默。

2 表觀遺傳信息的傳遞

表觀遺傳信息的傳遞有三種類型：①有絲分裂，將遺傳信息傳遞給子代細胞；②代際遺傳，即某些性狀能夠從上一代傳遞到下一代；③跨代遺傳，指某個性狀能夠連續(xù)傳遞兩代以上。表觀遺傳信息的遺傳在不同類型中的發(fā)生頻率不同，有絲分裂中的表觀遺傳比較常見，目前研究得最為廣泛；代際遺傳比較少，跨代遺傳非常罕見。例如，父代肥胖可以通過影響精子質量，把表觀遺傳信息傳遞給子代，從而對子代健康產生影響。但表觀遺傳信息傳遞給孫代、曾孫代等，目前還很少發(fā)現(xiàn)。動物代際遺傳和跨代遺傳較少的原因在于，配子形成過程中，DNA甲基化會發(fā)生兩次擦除和重建：第一次去甲基化是原始生殖細胞去除已分化的外胚層細胞中來自父母雙方DNA的甲基化修飾，以恢復原始生殖細胞的全能性；第二次是早期胚胎發(fā)育過程中對父源、母源DNA甲基化狀態(tài)的擦除，再重新編程，使兩個來源的DNA甲基化狀態(tài)達到一致，為合子基因組轉錄激活作好準備。在去甲基化的過程中，表觀遺傳信息受到阻礙，影響代際以及跨代遺傳。而生殖細胞及早期胚胎細胞擦除父源、母源DNA甲基化再重建的原因，可以從進化的角度看待，大部分獲得性遺傳信息、性狀是中性或是有害的，如大部分的基因突變，所以受精卵趨向于把上一代獲得的不利表觀遺傳修飾去除。

DNA上堿基排列順序貯藏著大量的遺傳信息，通過堿基互補配對，進行半保留復制傳遞給子代細胞。表觀遺傳信息主要是一些基團的修飾，是如何進行傳遞的呢？目前有絲分裂中DNA甲基化的遺傳研究相對清楚，在DNA復制過程中，隨著復制叉的移動，DNA甲基轉移酶1（Dnmt1）會根據母鏈的甲基化位點，在子鏈的對應位置添加甲基，使子代細胞具有和母鏈相同的甲基化修飾。但后期的研究發(fā)現(xiàn)，即使清除細胞DNA上原有的甲基，子代仍然可以添加與母細胞相同的甲基，說明DNA甲基化能夠進行記憶重建，其中從頭甲基化轉移酶Dnmt3A、Dnmt3B發(fā)揮重要作用。目前，組蛋白修飾的遺傳研究還不太清楚，已知組蛋白修飾遺傳過程中存在正反饋調節(jié)，子代DNA上的組蛋白雖然被稀釋，但細胞可以根據殘留的組蛋白修飾繼續(xù)添加組蛋白。

3 表觀遺傳與中心法則的聯(lián)系

DNA雙螺旋結構的發(fā)現(xiàn)極大地推動了遺傳學的發(fā)展，1957年克里克又提出中心法則，揭示遺傳信息在DNA、RNA、蛋白質間單向傳遞的規(guī)律。隨著科學發(fā)展進步，逆轉錄和RNA復制現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，說明了遺傳信息可以從RNA反向流動至DNA，中心法則得到進一步補充、完善。然而，表觀遺傳現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)說明中心法則只包括了傳統(tǒng)意義上的遺傳信息傳遞，因為有大量隱藏在DNA序列之外的遺傳信息。就表觀遺傳中DNA甲基化而言，人單倍體基因組就有5千萬個CpG位點，僅甲基化和未甲基化兩種形式，就可以貯存大量信息。

如果說傳統(tǒng)意義上基因的表達是從DNA轉錄為RNA再翻譯成蛋白質的過程，那這些表觀遺傳信息相當于提供了何時何地以何種方式去應用傳統(tǒng)遺傳信息的指令。中心法則是遺傳的基礎，沒有傳統(tǒng)意義上的遺傳信息，表觀遺傳也無從談起，表觀遺傳是對中心法則的補充和延續(xù)。表觀遺傳的優(yōu)點在于，它不像DNA序列那樣穩(wěn)定，而是可以隨環(huán)境改變，為生物及時調控基因表達適應環(huán)境提供可能。

4 蜂王的表觀遺傳

教師進行染色體數目變異知識點的授課時，經常以雄峰作為材料講解單倍體，同時介紹其與工蜂、蜂王之間的差別，但往往忽視一個現(xiàn)象的解釋：工蜂和蜂王的遺傳背景相同，但蜂王體型大，主要負責產卵；工蜂體型小，繁殖器官發(fā)育不全，主要負責筑巢、采蜜、保育。什么原因導致兩者的形態(tài)、結構、行為發(fā)生如此大的差異？其實，這就是表觀遺傳的典型例子。

蜂王和工蜂是由同一批受精卵發(fā)育而來，全部幼蟲在出生3 d內都被喂食蜂王漿，但3 d后它們的食物發(fā)生了區(qū)別：保育蜂挑選極少數幼蟲繼續(xù)喂食蜂王漿，后期發(fā)育成蜂王；而絕大多數幼蟲被改喂花粉和花蜜，發(fā)育成工蜂。蜂王和工蜂的DNA序列沒有發(fā)生改變，但由于飲食的影響導致兩者DNA甲基化程度不同：蜂王的DNA甲基化程度低于工蜂的DNA甲基化。進一步研究表明，將蜜蜂幼蟲DNA甲基轉移酶（催化DNA甲基化）基因的表達敲低，即使喂食普通花蜜，幼蟲也可以發(fā)育成蜂王。這說明蜂王漿的關鍵作用是降低DNA甲基轉移酶基因活性，降低DNA甲基化，調控幼蟲朝向蜂王方向發(fā)育。