韓瓊 吳斌 袁茂林

乳腺惡性乳頭狀腫瘤包括浸潤性乳頭狀癌(Invasive Papillary Carcinoma，IPC)、實性乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌。WHO乳腺腫瘤專家組將浸潤性乳頭狀癌歸類于浸潤性乳腺癌的少見類型范疇，將實性乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌視為導(dǎo)管原位癌。乳腺浸潤性乳頭狀癌是1種90%以上的浸潤性成分呈乳頭狀形態(tài)的浸潤性腺癌[1]。目前該腫瘤的預(yù)后研究較少，缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究以1413例的大樣本數(shù)據(jù)來回顧性分析乳腺浸潤性乳頭狀癌的特異性生存的影響因素，并討論其治療方法。

對象與方法

一、研究對象的來源

美國癌癥研究所支持的SEER項目(www.seer.cancer.gov)大約覆蓋了34.6%的美國人口，研究數(shù)據(jù)經(jīng)過嚴(yán)格改進(jìn)，在癌癥監(jiān)測領(lǐng)域提供基于人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)方面的分析資料[2]。本研究從SEER*Stat 8.3.5軟件端獲取2018年11月新提交的SEER數(shù)據(jù)資料，獲取1990～2016年間診斷為乳腺部位發(fā)生浸潤性乳頭狀癌的女性病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)1990～2016年間經(jīng)病理確診為浸潤性乳頭狀癌(疾病編碼為8503/3)；(2)女性；(3)所有病例僅有一種惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除失訪病例；(2)排除非病理確診者；(3)排除分化、T、N、M、ER、PR、手術(shù)方式資料缺失者。隨訪的開始日期為病理明確診斷，隨訪截止日期為2016年12月31日，隨訪終點事件為病人死亡或隨訪日期截止，獲取并分析研究對象的生存時間、生存狀態(tài)、種族、婚姻狀態(tài)、分化、T分期、N分期、M分期、ER、PR、手術(shù)情況、放療是否、化療與否等信息。

二、方法

將已婚、同居病例分為非單身組，將未婚、離異、分居、寡居病例分為單身組；按照診斷疾病時的實際年齡分為60歲及以下組、60歲以上組；將手術(shù)分為未手術(shù)、保乳手術(shù)、非保乳手術(shù)；T、N、M分期采用登記的AJCC第7版分期規(guī)定。應(yīng)用IBM SPSS Statistics 25.0分析研究資料的臨床病理特征；Cox比例風(fēng)險模型單因素分析影響預(yù)后的因素，將P<0.10的影響因素納入Cox多因素分析，以探究腫瘤特異性死亡的獨立影響因素。采用GraphPad Prism 8作腫瘤特異性生存曲線圖(Log-rank檢驗)。所有檢驗取雙側(cè)檢驗，設(shè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床病理特征分布：納入符合條件的病例1413例，隨訪時間為0～322個月，中位隨訪時間為65個月。年齡23～97歲，中位年齡為66歲。63.4%為60歲以上女性，病灶均發(fā)生于單側(cè)乳房，原發(fā)病灶中有7例位于乳頭區(qū)，92例位于中央乳暈區(qū)，186例位于內(nèi)上象限，82例位于內(nèi)下象限，442例位于外上象限，98例位于外下象限，5例位于腋尾區(qū)，326例病灶覆蓋于象限處，175例病灶未具體描述。本研究中有48(3.4%)例為局部晚期，327(23.1%)例為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，14(1.0%)例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，106例因腫瘤死亡。治療措施中有20例未接受手術(shù)、放化療，564例僅接受手術(shù)治療，2例僅化療，1例僅放療，141例接受了手術(shù)聯(lián)合化療，456例手術(shù)聯(lián)合放療，229例手術(shù)聯(lián)合放化療。其臨床病理特征見表1。

表1 乳腺浸潤性乳頭狀癌的臨床特征

2.浸潤性乳頭狀癌病例相關(guān)因素的生存分析：本研究中1年特異性生存率約99.4%，3年特異性生存率約為96.8%(生存曲線分布見圖1)。根據(jù)N分期的生存曲線分布顯示，不同N分期的組間生存曲線分布有顯著差異，N分期越晚且有生存趨勢越差的趨勢。此外，不同的分化程度(P<0.001)、T分期(P<0.001)、N分期(P<0.001)、M分期(P<0.001)、手術(shù)情況(P<0.001)、化療情況(P<0.001)、ER表達(dá)(P<0.001)、PR表達(dá)(P<0.001)的組間生存曲線分布具有顯著差異性。Cox回歸模型的單因素分析發(fā)現(xiàn)，婚姻、年齡、種族、偏側(cè)、放療無相關(guān)性，而不同的分化、T分期、N分期、M分期、手術(shù)、化療、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)影響預(yù)后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

圖1 浸潤性乳頭狀癌病例的腫瘤特異性生存曲線

表2 Cox比例風(fēng)險回歸模型單因素分析

3.Cox比例風(fēng)險回歸模型分析腫瘤特異性死亡的影響因素：Cox單因素分析后出影響預(yù)后的各因素經(jīng)調(diào)整后，多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)分化程度、M分期、化療與否對預(yù)后無顯著影響，而T分期、N分期、PR、手術(shù)是影響腫瘤特異性生存的獨立因素(P<0.05)。見表3。

表3 Cox比例風(fēng)險回歸的多因素分析結(jié)果

討 論

浸潤性乳頭狀癌在鏡下表現(xiàn)為乳頭狀的浸潤性成分由導(dǎo)管細(xì)胞圍繞著間質(zhì)纖維血管軸心緊密排列[3]。乳頭狀腫瘤的形態(tài)是動態(tài)改變的，乳頭狀形態(tài)在原位期、浸潤期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶可見，在侵襲過中發(fā)生丟失，從而產(chǎn)生如浸潤性微乳頭狀癌等其他類型乳腺癌[4]。包裹性乳頭狀癌、實性乳頭狀癌、浸潤性乳頭狀癌具有相似的形態(tài)學(xué)特征，相似的免疫表型和基因組表型[5]。浸潤性乳頭狀癌的特征、預(yù)后不同于其他亞型，可能是浸潤性乳頭狀癌的上皮細(xì)胞遷移基因如PLAT和CTSF等表達(dá)較包裹性乳頭狀癌高，轉(zhuǎn)錄譜表達(dá)存在著顯著差異[6]。臨床上鮮有浸潤性乳頭狀癌的研究，常將其作為浸潤性癌治療，可能導(dǎo)致過度治療。本研究主要討論影響浸潤性乳頭狀癌預(yù)后的因素和適宜的治療方法。

通常乳腺癌組織分化級別越高，發(fā)生不良預(yù)后的可能性越大[7-9]，現(xiàn)有第8版AJCC乳腺癌分期也納入了分化對乳腺癌預(yù)后的影響[10]。有學(xué)者認(rèn)為，浸潤性乳頭狀癌作為特殊類型浸潤癌，預(yù)后一般與分化級別有關(guān)[11]。這篇大樣本研究經(jīng)過調(diào)整影響因素后，發(fā)現(xiàn)分化級別不是預(yù)后的獨立因素。相關(guān)性分結(jié)果顯示，分化情況與年齡、種族、部位、ER、PR具有相關(guān)性。其中，ER陰性病例中，149/206(72.3%)為3級分化，45/206(21.8%)為2級分化，12/206(5.8%)為1級分化。耿珊珊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ER、PR可影響浸潤性乳頭狀癌的預(yù)后，但非獨立影響因素。通過對1413例完整信息的病例分析發(fā)現(xiàn)，PR獨立影響預(yù)后，且PR陰性病例發(fā)生特異性死亡風(fēng)險是PR陽性病例的2.136倍。

T、N、M分期對浸潤性乳腺癌的預(yù)后有重要作用，國內(nèi)外浸潤性乳頭狀癌研究鮮有M1期或IV期的報道。本研究中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例14例，其中 2例未進(jìn)行治療，分別隨訪1個月、29個月后發(fā)生死亡；1例接受手術(shù)聯(lián)合化療，1例接受手術(shù)聯(lián)合放化療，分別隨訪14個月、30個月后死亡；6例接受治療的病人在隨訪5～150個月內(nèi)均存活，提示即使該病發(fā)生轉(zhuǎn)移，采取治療后仍然可以達(dá)到較為滿意的生存效果。

手術(shù)是乳腺惡性腫瘤的主要治療方式，有學(xué)者推薦乳腺乳頭狀癌病例不常規(guī)做前哨淋巴結(jié)活檢[13]。因浸潤性乳腺癌不同于包裹性乳頭狀癌、實性乳頭狀癌。本研究結(jié)果顯示，浸潤性乳頭狀癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比23.1%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例占比1.0%，在沒有明確腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像或病理依據(jù)時，建議對檢查陰性的浸潤性乳頭狀癌進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。本研究中保乳手術(shù)或非保乳手術(shù)都較未手術(shù)病例能獲得生存獲益，考慮到保乳手術(shù)聯(lián)合放療可以為病人帶來美觀需求，減少乳糜漏等風(fēng)險。具體術(shù)式可以根據(jù)病人臨床病理特征、意愿等方面進(jìn)行個體化治療。

一項局灶浸潤性乳頭狀癌的研究發(fā)現(xiàn)，保乳手術(shù)聯(lián)合放療的總體生存時間(OS=16.8年)優(yōu)于單純腫瘤切除術(shù)(14.9年)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)(14.2年)[14]。另外一項524例浸潤性乳頭狀癌研究顯示，放療后的總體死亡風(fēng)險是不放療的0.853倍[15]。放療可以降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率和死亡率。整合治療方法后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療預(yù)后稍高于單純手術(shù)治療，這種差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可以作為保乳手術(shù)后的輔助治療，而不推薦放射治療作為常規(guī)治療方案。

有文獻(xiàn)報告1例Ⅲ期的乳腺浸潤性乳頭狀癌的病灶在10年間僅增長了1.7 cm，免疫組化及轉(zhuǎn)移情況幾乎無改變[16]?？紤]本病進(jìn)展慢，預(yù)后較良好，部分學(xué)者不建議進(jìn)行過度治療[11，17]。生存分析顯示化療后病例預(yù)后較未化療病例稍差，手術(shù)聯(lián)合化療效果也較單純手術(shù)治療差?；熛嚓P(guān)的影響因素有婚姻、年齡、種族、部位、分化、ER、PR、手術(shù)、放療等。調(diào)整其他混雜因素后發(fā)現(xiàn)，化療后病例發(fā)生腫瘤特異性死亡風(fēng)險為未化療者0.787倍，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，故化療并不能帶來明顯的生存獲益。

有個案研究報道乳頭狀癌病例接受手術(shù)聯(lián)合他莫昔芬的治療效果較好[18]，浸潤性乳頭狀癌的新輔助內(nèi)分泌治療甚至達(dá)到病灶完全緩解[19]。本研究中ER、PR陽性表達(dá)率高達(dá)85.4%、77.3%，考慮內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)較少，推測內(nèi)分泌治療可能成為浸潤性乳頭狀癌的有效治療手段之一。

綜上所述，乳腺浸潤性乳頭狀癌的特異性生存率較好，要注意防止過度治療。早期手術(shù)治療可干預(yù)腫瘤進(jìn)展，在一定程度上改善預(yù)后。手術(shù)方式可結(jié)合多方面考慮進(jìn)行個體化手術(shù)治療，但不建議常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃?？傮w上，浸潤性乳頭狀癌的放化療未見明顯生存獲益，而內(nèi)分泌治療可能是一種有效的治療方式，但需要更多的前瞻性臨床研究。