王穎

(唐山市工人醫(yī)院急診綜合病區(qū)監(jiān)護(hù)室，河北 唐山 063000)

阿爾茨海默病(AD)是一種原因不明的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶喪失和認(rèn)知功能障礙，易導(dǎo)致患者對外界的感知能力遲鈍甚至錯(cuò)亂，且有部分患者可呈家族聚集性，疾病后期自理能力喪失，所產(chǎn)生的傷害遠(yuǎn)大于器質(zhì)性損傷。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示〔1〕，年齡每增加5歲，AD患病率將增加2倍，且隨著人口老齡化進(jìn)程的不斷推進(jìn)，AD已成為老年多發(fā)疾病。因此改善AD患者認(rèn)知能力對提高老年人生活質(zhì)量及減輕國家、家庭的負(fù)擔(dān)均有重要意義。臨床上對于該病的治療方案較多，包括藥物療法、針灸或物理療法等〔2〕，其中高壓氧作為一種物理療法現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科治療，可有效調(diào)節(jié)腦部氧分壓，促進(jìn)腦內(nèi)血流平衡，有利于受損腦細(xì)胞修復(fù)，進(jìn)而發(fā)揮改善患者認(rèn)知功能作用。銀杏達(dá)莫是由銀杏葉提取物和雙嘧達(dá)莫組成的一種復(fù)合型藥物，具有清除自由基，提高神經(jīng)可塑性，增加缺血區(qū)血流灌注量，抑制血小板聚集和黏附等諸多作用〔3〕，對修復(fù)和增加缺血部位腦血管數(shù)量方面具有重要作用。本研究對銀杏達(dá)莫聯(lián)合高壓氧治療AD的療效及安全性進(jìn)行前瞻性臨床研究，旨在為后續(xù)此類治療實(shí)施可行性奠定實(shí)踐基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年3月至2017年5月接受治療的78例AD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且頭顱磁共振成像(MRI)或CT影像支持上述診斷；②首次確診、院外未經(jīng)其他治療；③出現(xiàn)認(rèn)知功能下降至少6個(gè)月，且伴有記憶力減退等表現(xiàn)；④年齡在60歲以上；⑤患者臨床資料完整，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他神經(jīng)或精神疾病，如癲癇、帕金森病、精神分裂癥等；②無法配合高壓氧治療者；③合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變、冠心病、腦血栓、肝腎功能障礙等疾病者；④對本研究藥物過敏者；⑤伴有其他可影響認(rèn)知功能障礙疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為對照組和治療組各39例。治療組中男24例，女15例；年齡63～82〔平均(70.76±5.43)〕歲；病程2～6〔平均(4.87±0.62)〕年；受教育時(shí)間0～12〔平均(8.88±1.07)〕年。對照組中男22例，女17例；年齡61～83〔平均(70.42±5.61)〕歲；病程3～7〔平均(5.34±0.79)〕年；受教育時(shí)間0～14〔平均(8.71±1.64)〕年。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 入組后兩組均給予飲食控制，保證充足睡眠及適當(dāng)活動(dòng)等對癥處理，同時(shí)對照組接受高壓氧治療，具體相關(guān)參數(shù)如下：壓力0.2 MPa，加壓20 min，減壓20 min，穩(wěn)壓時(shí)面罩吸氧40 min，間隔休息5 min，1次/d，5 d/w。在對照組基礎(chǔ)上，治療組給予銀杏達(dá)莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，H52020032，規(guī)格：5 ml/支)5 ml+0.9%生理鹽水250 ml靜脈滴注治療，1次/d。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月，期間停用其他抗精神病藥物。

1.3觀察指標(biāo)及療效評估 ①治療前后采集空腹靜脈血5 ml，靜置20 min，并以3 000 r/min離心6 min后，取上層血清，檢查并比較血清中白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α及神經(jīng)絲重鏈(NfH)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鈣結(jié)合蛋白(S100)B等，其中血清IL-6、IL-1β、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；血清NfH、MBP、NSE、S100B采用放射免疫法檢測試劑盒，均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。②治療前及治療后1、3、6個(gè)月分別應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表對患者記憶力及其智能狀態(tài)進(jìn)行評定，總分30分，≥24分為正常值，分?jǐn)?shù)越高表明記憶力及認(rèn)知功能越好。③比較兩組遠(yuǎn)期臨床療效：參考相關(guān)文獻(xiàn)〔4〕并結(jié)合MMSE量表減分率對臨床療效進(jìn)行評價(jià)：臨床控制：治療后6個(gè)月MMSE量表減分率>90%；顯效：治療后MMSE量表減分率達(dá)70%～90%；有效：治療后MMSE量表減分率≥40%且<70%；無效：MMSE量表減分率<40%。其中減分率=(治療后MMSE量表評分-治療前MMSE量表評分)/治療前MMSE量表評分×100%，(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)=總有效。觀察治療前后患者心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能等情況，并詳細(xì)記錄治療期間所有出現(xiàn)的癥狀和體征。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行方差分析，t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組遠(yuǎn)期臨床療效比較 對照組治療總有效率顯著低于治療組(P=0.03)。見表1。

2.2兩組血清炎性因子比較 治療前，兩組IL-6、IL-1β、TNF-α比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6、IL-1β、TNF-α均較治療前顯著下降(P<0.05)，同時(shí)治療組均顯著低于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表2。

表1 兩組遠(yuǎn)期臨床療效比較〔n(%),n=39〕

表2 兩組血清炎性因子比較

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.3兩組神經(jīng)損傷指標(biāo)比較 治療前，兩組NfH、MBP、NSE、S100B比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NfH、MBP、NSE、S100B均較治療前顯著下降(P<0.05)，同時(shí)治療組均顯著低于對照組(P<0.001)。見表3。

2.4兩組MMSE量表評分比較 治療前，兩組MMSE量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、3、6個(gè)月，兩組MMSE量表評分均較治療前出現(xiàn)明顯上升(P<0.001)，且治療組均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組神經(jīng)損傷指標(biāo)比較

表4 兩組MMSE量表評分比較分，n=39)

2.5兩組安全性比較 兩組治療前后心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能等未見明顯變化。對照組出現(xiàn)4例輕度耳痛，指導(dǎo)其行咽鼓管調(diào)壓動(dòng)作后癥狀緩解。治療組出現(xiàn)3例輕度耳痛，3例失眠，1例輕度腹瀉，均未影響繼續(xù)用藥，且予以對癥處理后緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

臨床研究表明〔5〕，長期腦供血不足使腦組織缺乏葡萄糖和氧氣，產(chǎn)生大量具神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白(Aβ)，促進(jìn)神經(jīng)炎性斑的形成，加之Aβ可與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致記憶力受損。高壓氧治療優(yōu)勢在于可調(diào)節(jié)血腦脊液屏障通透性，并能夠增加血氧分壓和血氧含量，改善腦組織缺氧缺血狀態(tài)，利于微循環(huán)恢復(fù)，從而增強(qiáng)抗氧化性而減少過氧化反應(yīng)的發(fā)生。此外，高壓氧可增加血中溶解氧量，提高血氧張力和血氧彌散速度，促進(jìn)大腦半球?qū)π畔⒌膫鬟f，對改善患者記憶思維障礙有一定積極意義〔6〕。

目前，非典型性抗精神病類藥物治療AD在臨床上已有應(yīng)用，且治療效果比較滿意，但就老年患者而言，其自身?xiàng)l件和各項(xiàng)生理功能不斷減退，對藥物吸收較慢，且排泄時(shí)間較長，出現(xiàn)明顯毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人，故對藥物的選擇需對安全性進(jìn)行考慮。銀杏達(dá)莫是改善腦供血的常用藥物，主要成分為銀杏苦內(nèi)脂、銀杏黃酮苷及雙嘧達(dá)莫，其中銀杏苦內(nèi)脂可增加缺血區(qū)血流灌注量，逆轉(zhuǎn)異常血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，提高紅細(xì)胞變形能力，抑制血小板及中性粒細(xì)胞聚集，從而促進(jìn)缺血局部組織代謝；銀杏黃酮苷能夠提高腦動(dòng)脈順應(yīng)性，調(diào)節(jié)血管張力，降低病理性毛細(xì)血管高滲透性，對抗過氧化作用，以達(dá)清除機(jī)體自由基，提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性的作用，從而減少自由基對腦細(xì)胞的損害。雙嘧達(dá)莫可抑制內(nèi)皮素分泌，改善缺血后腦組織內(nèi)環(huán)境，緩解因細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載而引起的線粒體功能障礙，從而減輕谷氨酸等興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，對動(dòng)脈硬化癥和腦血管意外導(dǎo)致的記憶功能退化有較好療效〔7〕。本研究證實(shí)了聯(lián)合治療方案起效明顯較快，能夠有效改善AD患者的記憶力及智能狀態(tài)。此外，兩組均無明顯不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療方案具有較好安全性。

臨床研究證實(shí)，神經(jīng)細(xì)胞損傷后胞內(nèi)特異性因子可進(jìn)入胞外并透過血腦屏障入血，其高水平與認(rèn)知功能及腦血管疾病關(guān)系較為密切，故檢測外周血中神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)對AD的早期診斷、早期干預(yù)均有重要臨床意義〔8〕。NfH是有髓鞘軸突中重要的骨架成分，在視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液及血清中均高表達(dá)，可能與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能破壞、中樞軸索損傷有關(guān)。MBP是一種位于髓鞘漿膜面、中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，持續(xù)性髓鞘破壞可引起MBP脫落入血，可有效反映腦組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的破壞程度。NSE是一種存在于神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的烯醇化酶，在AD患者血清中普遍存在表達(dá)異常特征，與腦損傷程度呈正相關(guān)〔9〕。S100B是一種存在于腦膠質(zhì)細(xì)胞中的酸性鈣結(jié)合蛋白，在人體腦脊液及血清中的表達(dá)量變化趨勢與NES基本相似，但其高濃度狀態(tài)具有神經(jīng)毒性，可進(jìn)一步加重神經(jīng)損傷。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療組AD患者的神經(jīng)損傷程度明顯改善。

婁艷芳等〔10〕研究顯示，AD患者體內(nèi)存在明顯的炎性應(yīng)激反應(yīng)，而IL-1β、TNF-α、IL-6是神經(jīng)炎性斑附近的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞所釋放的主要炎性因子，當(dāng)其高濃度表達(dá)時(shí)，可誘發(fā)膽堿能神經(jīng)通路受損及認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)元退化，進(jìn)一步加重病情。TNF-α是由單核-巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，可通過抑制膽堿乙?；富钚?、增強(qiáng)膽堿酯酶活性等途徑損傷神經(jīng)組織。IL-6作為人體防御機(jī)制中的重要的炎性因子，可刺激Fas基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，并介導(dǎo)Tau蛋白過度磷酸化，促使神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成，在認(rèn)知功能損害過程中起重要作用。IL-1β可通過腦室區(qū)域的血腦屏障進(jìn)入大腦內(nèi)，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞使β淀粉樣前體蛋白(APP) mRNA的降解，同時(shí)亦能促使APP表達(dá)上調(diào)，從而增加Aβ的生成和在斑塊中的沉積。本研究顯示，銀杏達(dá)莫聯(lián)合高壓氧對AD患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的抑制作用更為顯著，可能與銀杏達(dá)莫作用機(jī)制的多靶點(diǎn)有關(guān)，然而其具體作用機(jī)制仍有待研究。