田振華，王佃國，馬旭之，馮玉婕，高萱

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021

目前，中國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.4%[1]。有研究報道，人群血清膽固醇水平升高將導(dǎo)致2010～2030年我國心血管病事件增加約920萬例[2]。他汀類藥物作為調(diào)節(jié)血脂的一線藥物，在預(yù)防和延緩心血管疾病中發(fā)揮了重要作用。大多數(shù)患者對他汀類藥物耐受性良好，但有部分患者在治療期間可出現(xiàn)肝功能異常、肌損害等不良反應(yīng)，尤其是在中國人群中表現(xiàn)更為突出。HPS2-THRIVE研究表明，中國人群高強(qiáng)度他汀類藥物治療肝功能異常和肌損害的發(fā)生風(fēng)險是歐洲人群的10倍。此外，長期服用他汀類藥物還能引起血糖升高和新發(fā)糖尿病風(fēng)險[3]。因此，對他汀類藥物不耐受的血脂異常患者將不得不尋求其他治療方法。Zhang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，中老年男性血清總睪酮與TC、TG、LDL呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與HDL呈正相關(guān)關(guān)系，特別是高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥的發(fā)病率隨著血清睪酮水平升高而明顯降低。臨床研究證實(shí)，睪酮替代治療(TRT)能夠降低性腺功能減退患者TC、TG、LDL水平[5，6]。在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用TRT，老年男性LDL水平進(jìn)一步降低[7]。由此推測，合并性腺功能減退的血脂異?；颊咴谒☆愃幬锊荒褪軙r可采用TRT來調(diào)節(jié)血脂，但目前尚無定論。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了TRT對中老年男性血脂的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以testosterone、testosterone therapy、testosterone replacement therapy、lipids、cholesterol、dyslipidemia、lipoprotein、man or male為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2018年1月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式檢索。為提高查全率，追溯所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)；②研究對象：睪酮水平降低或正常低限的中老年男性；③干預(yù)措施：TRT組接受睪酮或其酯類藥物替代治療；④結(jié)局指標(biāo)：TC、TG、LDL、HDL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，無法提供全文、數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)；③研究對象為克氏綜合征、低促性腺功能減退癥等原發(fā)性性腺功能減退癥患者的文獻(xiàn)；④TRT組采用睪酮以外的雄激素治療或同時使用其他激素(如生長激素、糖皮質(zhì)激素、人絨毛膜促性腺激素)、藥物(如非那雄胺、西地那非、克羅米芬)治療的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名檢索員分別閱讀檢索獲取文獻(xiàn)的題目、摘要、全文，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對。出現(xiàn)分歧時討論決定或由第三方裁定。采用統(tǒng)一表格提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料，如第一作者、發(fā)表時間、樣本量、治療方案、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具，從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚六個方面對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。偏倚風(fēng)險分為低偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險未知和高偏倚風(fēng)險三個等級。

1.5 分析方法 采用Stata11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.10，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。如各研究間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型(FEM)計(jì)算合并效應(yīng)量；如各研究間異質(zhì)性較大(I2>50%，P≤0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)計(jì)算合并效應(yīng)量。以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)代表效應(yīng)大小。采用亞組分析和敏感性分析評估不同因素對合并結(jié)果及其穩(wěn)定性的影響。采用Egger′s檢驗(yàn)和Begg′s檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)檢索策略共獲取1 420篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要和全文，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選、剔除，最終有19篇英文文獻(xiàn)[5，6，8～24]納入研究，見表1。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價：低偏倚風(fēng)險占64.66%，偏倚風(fēng)險未知占30.08%，高偏倚風(fēng)險占5.26%。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 TRT對TC的影響 19篇文獻(xiàn)均評價了TRT對TC的影響，共納入研究對象1 668例(TRT組849例、安慰劑組819例)。異質(zhì)性分析顯示，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=84.3%)，采用REM計(jì)算合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，與安慰劑組比較，TRT組TC明顯降低[SMD=-11.65(95%CI：-17.16～-6.13)，P<0.05]。19篇文獻(xiàn)給藥方式為肌內(nèi)注射11篇[5，8～10，12，15，18，19，22～24]、口服給藥2篇[6，14]、透皮給藥6篇[11，13，16，17，20，21]。按給藥方式進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示肌內(nèi)注射和透皮給藥能夠明顯降低中老年男性TC，而口服給藥降低TC效果不明顯，透皮和口服給藥的異質(zhì)性降為0，說明異質(zhì)性來源主要為肌內(nèi)注射給藥。敏感性分析顯示，總體去除3篇文獻(xiàn)[8，9，23]后異質(zhì)性降為38.4%，肌內(nèi)注射給藥去除4篇文獻(xiàn)[8，9，12，23]后異質(zhì)性降為32.8%。見表2。

2.2.2 TRT對LDL的影響 17篇文獻(xiàn)評價了TRT對LDL的影響，共納入研究對象1 632例(TRT組832例、安慰劑組800例)。異質(zhì)性分析顯示，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=70.2%)，采用REM計(jì)算合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，TRT對中老年男性LDL無明顯影響[SMD=-3.28(95%CI：-6.87～0.30)，P>0.05]。亞組分析顯示，肌內(nèi)注射給藥能夠明顯降低中老年男性LDL，而透皮和口服給藥降低TC效果不明顯。敏感性分析顯示，總體和肌內(nèi)注射給藥去除1篇文獻(xiàn)[8]后異質(zhì)性均降為0，透皮給藥去除1篇文獻(xiàn)[17]后異質(zhì)性亦降為0。見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

注：T為TRT組，P為安慰劑組；TT為總睪酮，BT為生物可利用睪酮，cFT為游離睪酮；NA為數(shù)據(jù)未知；結(jié)局指標(biāo)：①為TC，②為LDL，③為HDL，④為TG。

表2 敏感性分析和亞組分析結(jié)果

2.2.3 TRT對HDL的影響 16篇文獻(xiàn)評價了TRT對HDL的影響，共納入研究對象1 590例(TRT組815例、安慰劑組775例)。異質(zhì)性分析顯示，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=85.8%)，采用REM計(jì)算合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，TRT對中老年男性HDL無明顯影響[SMD=-1.38(95%CI：-3.74～0.98)，P>0.05]。亞組分析顯示，透皮和口服給藥能夠明顯降低中老年男性HDL，而肌內(nèi)注射給藥降低HDL效果不明顯。敏感性分析顯示，總體去除2篇文獻(xiàn)[17，18]后異質(zhì)性降為25.8%，肌內(nèi)注射給藥去除1篇文獻(xiàn)[18]后異質(zhì)性降為40.4%，透皮給藥去除1篇文獻(xiàn)[17]后異質(zhì)性降為0。見表2。

2.2.4 TRT對TG的影響 15篇文獻(xiàn)評價了TRT對TG的影響，共納入研究對象1 578例(TRT組808例、安慰劑組770例)。異質(zhì)性分析顯示，各研究間異質(zhì)性較小(I2=25.4%)，采用FEM計(jì)算合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，TRT能夠明顯降低中老年男性TG[SMD=-20.75(95%CI：-24.98～-16.53)，P<0.05]。亞組分析顯示，肌內(nèi)注射和透皮給藥能夠明顯降低中老年男性TG，而口服給藥降低TG效果不明顯。見表2。

2.3 發(fā)表偏倚分析 Egger′s檢驗(yàn)和Begg′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無明顯發(fā)表偏倚，具有良好的代表性。

3 討論

隨著年齡增長，男性血清睪酮水平會明顯降低，臨床上通常采用TRT來改善性腺功能減退患者的生活質(zhì)量。TRT臨床應(yīng)用已有70多年歷史，在過去的20年里，睪酮處方增加了1.8～4倍。鑒于此，美國食品藥品監(jiān)督管理局做出評估：使用睪酮或其酯類藥物需要警惕心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險。但美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會聯(lián)合美國內(nèi)分泌學(xué)院共同發(fā)布的相關(guān)研究認(rèn)為，尚無有力證據(jù)證實(shí)TRT能夠增加或降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[25]。

血脂異常是心血管疾病的重要危險因素，故積極調(diào)脂治療對降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險具有重要意義。目前，TRT對血脂的影響尚存在爭議，通常認(rèn)為TRT后TC降低，LDL降低或不受影響，HDL明顯降低、有降低趨勢或不受影響[26～29]。而一項(xiàng)針對108例老年男性長達(dá)3年的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮睪酮治療對血脂無明顯影響[11]。TRT在風(fēng)險和獲益上的爭議，很大程度上限制了臨床醫(yī)生合理用藥。

本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了TRT對中老年男性血脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRT能夠明顯降低TC、TG，但降低HDL、LDL效果不明顯；亞組分析顯示，與口服和透皮給藥相比，肌內(nèi)注射給藥能更好地改善血脂異常。在本研究結(jié)果中，TRT對中老年男性HDL改善作用不明顯，與Corona等[27]研究結(jié)論一致，甚至在口服和透皮給藥中HDL明顯降低。有研究證實(shí)，睪酮能上調(diào)清道夫受體BI基因表達(dá)，并增加巨噬細(xì)胞膽固醇外流和肝細(xì)胞脂質(zhì)攝取[30]，而TRT所致的HDL降低能夠加速這一過程[31]。本研究發(fā)現(xiàn)，TRT對中老年男性LDL亦無明顯影響，但肌內(nèi)注射給藥能明顯降低LDL，而口服和透皮給藥對LDL無明顯影響，與既往研究[26，28]結(jié)果一致。提示給藥方式可能影響TRT改善中老年男性血脂異常的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，TRT對血脂的影響是漸進(jìn)的，3～4年才能達(dá)到穩(wěn)定[32]；足量TRT誘導(dǎo)能夠明顯改善血脂異常，而TRT后睪酮水平不達(dá)標(biāo)患者獲益不明顯[33]。結(jié)果表明，TRT能夠改善中老年男性血脂異常，其作用效果與治療時間、給藥方式和給藥劑量有關(guān)。

綜上所述，TRT能夠改善中老年男性血脂異常，這為不耐受他汀類藥物的中老年男性血脂異常患者提供了新的治療思路。