尹碩，劉建，向征

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶）

0 背景

目前局部晚期直腸癌的標準治療方式是新輔助放化療聯(lián)合直腸癌根治術[1]。其中，全直腸系膜切除術（TME）是標準手術方式[2]，根治性手術術后5年局部復發(fā)率為4%（95%Cl0-7.5%），總復發(fā)率為18%[3]。根治性手術具有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，常見的并發(fā)癥為吻合口瘺，遠期的排尿及性功能障礙，臨時性或永久性結腸造口也會大大降低其生活質(zhì)量[4]。對于某些患有嚴重合并癥的患者以及拒絕考慮造口的患者，根治性手術是不適合的。

局部切除已被用作早期直腸腫瘤（T1）限于粘膜和粘膜下層的患者的主要手術方式。在沒有高風險特征的T1早期腫瘤中，單獨的全層局部切除已被證明具有治療效果，其長期結果可與傳統(tǒng)的根治性手術相媲美[5]。與標準根治性手術相比，局部切除具有顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的優(yōu)勢。由于局部切除不能解決直腸系膜中的病變，局部切除目前被認為是一種姑息性治療，適用于那些不適合根治術或拒絕手術的患者。最近一些研究表明，新輔助放化療后行局部切除被認為是治療T2和T3腫瘤的一種微創(chuàng)治療方式[6]。

本研究的目的是：研究新輔助放化療后行局部切除術的腫瘤學結果，其次是確定術后并發(fā)癥的發(fā)生率，評估新輔助放化療后局部切除在直腸癌患者中價值。

1 材料和方法

文獻檢索策略：由兩名研究人員使用計算機檢索：CNKI、萬方、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫檢索相關文獻。中文檢索詞包括：直腸癌、新輔助放化療、局部切除等；英文檢索詞包 括：rectal cancer、neoadjuvant chemoradiotherapy、preoperative chemoradiotherapy、local excision；最近一次搜索是在 2019年4月 25日進行的。同時對相關文獻的參考文獻進行篩查來補充檢索結果，以確定在初始搜索中遺漏的潛在合格研究。

2 納入與排除標準

納入標準：研究對象是確診直腸癌，行新輔助放化療后接受局部切除治療的患者，具體的局部切除方案沒有限制；文獻提供關于新輔助放化療方案、局部復發(fā)率、遠處轉移率、5年無疾病生存率、5年總生存率、并發(fā)癥等相關的數(shù)據(jù)。

排除標準：單獨行局部切除的研究；重復發(fā)表文獻；無相關結局指標的研究。

3 數(shù)據(jù)提取和評估

數(shù)據(jù)由2位研究人員根據(jù)檢索策略，納入及排除標準單獨提取，在篩選了符合納入的標題和摘要的文章后，檢索其全文，記錄每項研究中的患者數(shù)、局部切除的適應癥、新輔助放化療方案、局部切除技術、術后分期、局部復發(fā)率、遠處轉移、無疾病生存率、總生存期、并發(fā)癥等。篩選了相同作者的不同研究，以防止數(shù)據(jù)重復。

4 統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)以頻率和百分比表示，使用隨機效應模型合并局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率，所有統(tǒng)計分析均使用MedCalc 15.6.1軟件進行統(tǒng)計分析。

5 結果

17項獨立研究報告了769例患者新輔助放化療后接受局部切除治療的結果被認為符合納入標準[7-23]。納入的所有研究均為隊列研究，其中7項為回顧性研究，8項為前瞻性研究，2項為隨機對照試驗研究。納入研究的特征總結在表1中。

中位年齡為64歲（25-94），中位隨訪時間為52.5月（2-240），間隔時間8周（4-20）。所有研究的中位無病生存率為82%（68%-97%），中位總生存率為92%（73%-100%）。經(jīng)肛門切除術和經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術是常用的局部切除技術；局部切除的適應癥通常包括：拒絕根治手術、拒絕接受有造口風險、嚴重合并病而不適合接受根治性手術、臨床完全緩解、臨床部分緩解的患者。

患者接受的新輔助放化療中，16項研究使用長程放療，1項研究使用短程放療，放療劑量范圍為25-56Gy。新輔助化療方案中，6項研究中使用5-氟尿嘧啶，5項研究中使用5-氟尿嘧啶或卡培他濱，2項研究中使用卡培他濱+奧沙利鉑，1項研究中使用順鉑+5-氟尿嘧啶或雷替曲塞+奧沙利鉑或卡培他濱+奧沙利鉑，1項研究中使用5-氟尿嘧啶或伊利替康。

局部切除術后ypT分期中，ypT0占44.9%，ypT1占23.5%，ypT2占25.5%，ypT3占6.1%。

表2：在17個研究中，局部復發(fā)的總體合并發(fā)生率為8.2%（95% CI, 4.9%-12.4%）；進一步按ypT分期進行亞組分析匯總，局部切除術后，ypT0組的局部復發(fā)總體合并發(fā)生率為：2.6%（95%CI,1.2%-4.5%），ypT1為7.5%（95% CI,3.0%-13.7 %），ypT2為17.4%（95% CI,11.2%-24.7 %），ypT3為47.4%（95% CI,16.9%-79.0%），≥ypT1為15.9%（95% CI,8.8%-24.5 %）。

表1 基本信息

表3：12項研究共575名患者中描述了局部切除術后相關并發(fā)癥；與局部切除相關的合并癥發(fā)生率為16.5%（95% CI,10.4%-23.5%），最常見的包括術后疼痛，出血和縫線裂開。

6 討論

研究表明，新輔助放化療后達到臨床完全緩解的患者可以通過觀察來治療，無需手術切除，在局部復發(fā)率，無病生存率和總體生存率方面都有很好的效果[24]。

目前，新輔助放化療后腫瘤緩解的評估是通過直腸指檢，結腸鏡檢查，以及通過經(jīng)直腸超聲和磁共振成像的主觀評估來確定的。經(jīng)直腸超聲難以區(qū)分殘留腫瘤和放射纖維化與直腸壁增厚，并且其準確性在新輔助放化療后顯著降低[25]。同樣，使用磁共振成像對經(jīng)過新輔助放化療后的再分期似乎并不準確[26]。同時，一些研究人員聲稱，在全層活檢時，多達75%似乎已經(jīng)獲得臨床完全緩解的患者仍有微觀疾病殘留[27,28]。在接受新輔助放化療治療的局部晚期直腸癌患者中，10%-30%的患者能達到病理完全緩解，因此，不能將臨床完全緩解來預測病理完全緩解。

表2 復發(fā)率

表3 并發(fā)癥發(fā)生率

我們的研究結果表明，新輔助放化療后達到病理完全緩解（ypT0）的患者的行局部切除與根治性手術的腫瘤學結果相當。對于未能達到病理完全緩解，行局部切除后局部復發(fā)率為15.9%。因此，把局部切除作為確定性治療取決于在手術前對新輔助放化療實現(xiàn)病理完全緩解的患者的準確篩選。

新輔助放化療后的腫瘤消退不僅可以在原發(fā)性腫瘤中觀察到，也可以在直腸系膜轉移淋巴結中觀察到，對改善局部疾病有重要作用[29]。Mignanelli等人報道病理完全緩解患者淋巴結陽性率為3%[30]。Read等分析了新輔助放化療聯(lián)合直腸切除術后的644例患者，術后淋巴結陽性率在ypT0中為2%，在ypT1中為4%，在ypT2中為23%，在ypT3中為47%，在ypT4中為48%，并提出，選擇ypT0-1行局部切除是合理的，對于ypT2-4的患者行直腸切除是合理的[31]。在一項包括282例直腸癌患者的多變量分析中，ypT分類是ypN狀態(tài)最可靠的預測因子。ypT0-1組ypN率為3.4%，ypT2組為16.9%，ypT3組為49.3%[32]。在一項包括226例直腸癌患者的多變量分析中，ypT0 是唯一的獨立預后因素，在新輔助放化療后達到y(tǒng)pT0的局部進展期的直腸癌患者，非根治性手術方案也可以提供給臨床診斷淋巴結陽性的患者[33]。

局部切除也有局限性，不僅不能提示淋巴結情況，同時也不能完全提示病理完全緩解。在新輔助放化療后，殘留的腫瘤細胞通常由放射誘導的纖維化中散布的小島狀腫瘤組成，而不是放化療后收縮的離散腫塊。事實上，正是這種現(xiàn)象引起了普遍認可的腫瘤退縮分級系統(tǒng)。多項獨立的研究現(xiàn)已證明腸壁內(nèi)的散在的腫瘤細胞并不總是直接與通常認為的腔內(nèi)可見的瘢痕或潰瘍有關。這些研究均發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例中，腫瘤細胞散在分布于正常粘膜下，在某些情況下，鄰近正常粘膜下的隱匿性擴散可達數(shù)厘米[34-36]。另外一項研究提示，直接通過放射后直腸癌殘留粘膜異常的中心部位進行了0.5-0.5cm的全層切除活檢，然后直接與最終的病理分期進行比較，由于殘余腫瘤的廣泛分散特性，切除活檢約50%的錯誤地標記了病理完全緩解[37]。

7 結論

本研究證實了新輔助放化療后聯(lián)合局部切除在局部進展期的直腸癌的臨床療效。在病理完全緩解的患者中，新輔助放化療聯(lián)合局部切除與新輔助放化療聯(lián)合根治性手術的局部復發(fā)率相當，此時局部切除可起到治療作用；在非病理完全緩解的患者中，此時可將局部切除作為擴大的切除活檢，需進一步行根治性手術治療。