魏雨菲

2018年12月，Stroke 雜志刊登了一篇題為“Impact of microbleeds on outcome following recanalization in patients with acute ischemic stroke”的文章。下面就該研究進(jìn)行相關(guān)內(nèi)容介紹和分析。

1 研究介紹

1.1 研究背景 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指腦內(nèi)小血管滲漏引起的較小的、圓形或卵圓形的血管周圍含鐵血黃素沉積，可應(yīng)用梯度回波（gradient echo，GRE）T2*加權(quán)MRI技術(shù)來檢測。CMBs通常被認(rèn)為是出血性和缺血性卒中的標(biāo)志物，并且是卒中后出血性并發(fā)癥的預(yù)測因子。此外，有證據(jù)表明CMBs在神經(jīng)功能障礙和殘疾中也發(fā)揮著重要作用。因此對于接受溶栓治療的患者，CMBs可能提示腦出血風(fēng)險(xiǎn)較高且功能預(yù)后較差。然而，迄今為止，CMBs對接受溶栓治療的急性缺血性卒中患者臨床結(jié)局的潛在影響仍存有爭議，且機(jī)械取栓（mechanical thrombectomy，MT）治療大血管閉塞性卒中的新標(biāo)準(zhǔn)尚未得到充分評估，因此CMBs對溶栓患者臨床結(jié)局的影響尚不清楚。鑒于此，該研究旨在探討CMBs的存在與否、負(fù)荷及位置對接受溶栓治療（包括MT）的急性缺血性卒中患者功能性結(jié)局的影響，特別是對于血管再通成功的患者。

1.2 研究方法 該項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)來源于韓國的急性卒中登記研究5（Clinical Research Center for Stroke registry-5，CRCS-5）。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者；接受靜脈溶栓或MT治療；治療前或治療時(shí)進(jìn)行了頭顱MRI檢查（包括T2*加權(quán)GRE成像）；影像學(xué)檢查提示急性缺血性病變。

CMBs定義為GRE成像上局灶性、圓形、小面積的信號缺失區(qū)域，且直徑＜10 mm。根據(jù)入院時(shí)MRI將患者分為不同亞組進(jìn)行分析，包括無CMB和有CMB；CMB位置：腦葉與腦深部或幕下；CMB負(fù)荷：分為Ⅰ級（1個CMB）、Ⅱ級（2～4個CMBs）、Ⅲ級（≥5個CMBs）。另外，血管成功再通定義為mTICI分級≥Ⅱb。

主要結(jié)局為3 個月m R S 評分，良好結(jié)局為功能獨(dú)立（m R S 評分0～2分）。次要結(jié)局包括癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）、早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）、新發(fā)CMBs和死亡。

1.3 主要結(jié)果 研究共納入1532例患者，其中165例患者（10.8%）存在CMBs。兩組患者基線特征中，年齡、性別、心房顫動病史、基線NIHSS評分及脂代謝紊亂病史存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，余基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

無CMB組和有CMB組3個月時(shí)的良好結(jié)局率無顯著差異（44.3% vs 37.6%，P=0.121）；而再通患者組中，無CMB患者中良好結(jié)局人數(shù)顯著高于有CMB患者（57.0% vs 36.0%，P＜0.001）（圖1）。

圖1 腦微出血存在與否與3個月預(yù)后的關(guān)系

在多變量分析中發(fā)現(xiàn)，血管再通患者中，存在CMB，尤其是CMB高負(fù)荷和位于腦葉，與3個月時(shí)的不良預(yù)后（aOR=0.57，95%CI 0.33～0.97，P=0.038）（圖2）及癥狀性顱內(nèi)出血（aOR=3.21，95%CI 1.37～7.49，P=0.007）顯著相關(guān)。

圖2 腦微出血與3個月預(yù)后的多因素分析結(jié)果

亞組分析發(fā)現(xiàn)，血管再通患者的良好結(jié)局顯著高于未再通患者（53.9% vs 36.9%，P＜0.001）（圖3A）；在全部患者中，血管再通與良好結(jié)局顯著相關(guān)（aOR=3.32，95%CI 2.53～4.36，P＜0.01）（圖3B）。然而，對于存在CMB的患者，未發(fā)現(xiàn)血管再通對結(jié)局的有利影響（aOR=1.27，95%CI 0.60～2.65，P=0.272）（圖3B）。在預(yù)測3個月功能結(jié)局時(shí)，存在CMB與血管再通之間存在顯著的交互作用（interaction）（P=0.006）（圖3B）。

圖3 腦微出血與3個月預(yù)后關(guān)系的亞組分析

1.4 研究結(jié)論 存在CMBs，特別是當(dāng)其為高負(fù)荷且位于腦葉時(shí)，是3個月臨床預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，并且可能增加急性缺血性卒中血管再通患者發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。另外，與大血管閉塞后沒有血管再通的患者相較，CMB在血管再通的患者群體中會產(chǎn)生更加不利的影響。

2 Q&A

本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的亮點(diǎn)主要集中于圖3中的交互作用分析。

Q1：什么是交互作用？

A1：當(dāng)兩個或多個因素同時(shí)作用于一個疾病或結(jié)局時(shí)，就可能產(chǎn)生交互作用。當(dāng)兩個因素同時(shí)存在時(shí)，所導(dǎo)致的效應(yīng)（A）不等于二者單獨(dú)效應(yīng)相加之和（B+C）或相乘之積（B×C）時(shí)，則稱因素之間存在交互作用。當(dāng)A＞B+C或B×C時(shí)稱存在正交互作用，又稱協(xié)同作用（synergy）；當(dāng)A＜B+C或B×C時(shí)稱存在負(fù)交互作用，又稱拮抗作用（antergy）。本文圖3B的多因素分析中，當(dāng)CMB與血管再通兩個因素同時(shí)作用于良好結(jié)局時(shí)，存在負(fù)交互作用（P=0.006），且為校正了混雜因素的獨(dú)立作用。

Q2：本研究為何要進(jìn)行交互作用分析并依據(jù)CMB存在與否進(jìn)行分層？交互作用分析有何作用？

A2：本研究旨在探討CMB對接受溶栓治療的急性缺血性卒中患者功能性臨床結(jié)局的影響，特別是對于血管再通成功的患者。因此，在圖3中，作者分析了CMB與血管再通兩個因素同時(shí)作用于良好結(jié)局時(shí)，二者之間的交互作用。作者依據(jù)CMB存在與否將患者分為兩層，分析在不同層中血管再通對于預(yù)測3個月功能結(jié)局的作用。亞組分析發(fā)現(xiàn)，血管再通患者的良好結(jié)局顯著高于未再通患者，另外，作者指出由于MT治療的應(yīng)用，血管再通成功的比例大幅增高，且對于血管再通的患者來說，CMBs對臨床結(jié)局可能有更顯著的影響，故本研究更為關(guān)注血管再通成功的患者。因此，本研究選擇依據(jù)CMBs存在與否進(jìn)行分層，側(cè)重于探討血管再通這一具有更重要臨床意義的因素對于功能結(jié)局的影響。在交互作用分析中，按不同變量分層分析，如果交互作用的P值不顯著，表明不同層結(jié)果一致，研究結(jié)果可靠；如果交互作用的P值顯著，表明不同層結(jié)果不一致，可能是研究的亮點(diǎn)。

Q3：交互因素與混雜因素的區(qū)別是什么？

A3：當(dāng)存在交互因素時(shí)，研究因素與結(jié)局之間的效應(yīng)會發(fā)生真實(shí)改變，這是研究者需要發(fā)現(xiàn)、描述和報(bào)告的，它的存在與否與研究設(shè)計(jì)本身無關(guān)，不是需要控制的偏倚。而混雜因素是可能影響研究真實(shí)性的因素，但可以在研究設(shè)計(jì)時(shí)加以預(yù)防，并在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)予以校正。在統(tǒng)計(jì)分析中，研究者需要先判斷某因素是否是混雜因素，再進(jìn)行是否存在交互作用的判斷。

Q4：交互作用、調(diào)節(jié)效應(yīng)以及中介效應(yīng)三者有何區(qū)別？

A4：交互作用指因素A和因素B相互依賴而影響結(jié)局C的發(fā)生；調(diào)節(jié)效應(yīng)（effect modification）指因素A對結(jié)局C的影響關(guān)系受到因素B的影響，此時(shí)因素B為調(diào)節(jié)變量。即在統(tǒng)計(jì)模型中，當(dāng)暴露因素按第三變量分層后估計(jì)暴露在每一層中與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度時(shí)，調(diào)節(jié)效應(yīng)被定義為暴露因素在各層中與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度因第三變量的存在情況不同而大小不同；中介效應(yīng)（mediation）指因素A對結(jié)局C的影響關(guān)系不是直接的因果鏈關(guān)系，而是通過因素B間接產(chǎn)生，此時(shí)因素B稱為中介變量，因素A通過因素B對結(jié)局C的間接影響稱為中介效應(yīng)；調(diào)節(jié)效應(yīng)和交互作用在統(tǒng)計(jì)模型上無本質(zhì)區(qū)別，但調(diào)節(jié)效應(yīng)中能夠指定誰是自變量，誰是調(diào)節(jié)變量；而交互作用中兩個變量地位是等價(jià)的。