刁莉莉 史雪輝 張叢 姚寧

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)危及視力的主要并發(fā)癥之一，及時發(fā)現(xiàn)和有效治療至關重要[1]。DR進展過程中，視網膜毛細血管無灌注區(qū)逐漸擴大，當影響到黃斑區(qū)時，黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)面積增大導致黃斑缺血，是引發(fā)DME的重要原因。

根據FAZ的組織結構特征，該區(qū)域除了光感受器細胞層外，無視網膜內層細胞，其血液供應依賴于脈絡膜毛細血管，同時，黃斑中心凹周圍毛細血管可通過簡單擴散促進黃斑中心凹代謝并提供營養(yǎng)[2]。當FAZ輪廓不規(guī)則或FAZ擴大時，視功能信號的傳遞可能受到影響，從而影響光感受器層的狀態(tài)。

熒光眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)是檢查DR的重要工具，并被認為是檢測FAZ的金標準[3]。頻域光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術快速發(fā)展，其可以在活體獲得高分辨率的視網膜斷層圖像，對視網膜各層結構進行定性和定量分析[4]。

本研究對既往DME患者FFA和OCT檢查結果進行分析，探究FAZ 輪廓及大小對光感受器形態(tài)的影響，為DME的后續(xù)治療及預后判斷提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性病例研究。納入2018年1月至 2019年5月在首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院就診的DME患者65例(100眼)，男38 例、女27 例，年齡31～83(59.54±9.23)歲，糖尿病病程1～25(11.92±4.87)a。100眼中非增生型糖尿病視網膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)45眼，增生型糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)55眼。納入標準：所有患眼均符合黃斑水腫的診斷標準，黃斑中心凹視網膜厚度≥250 μm。排除標準：DME治療史(包括激光或抗VEGF治療史等)；存在任何其他黃斑病變，如黃斑前膜、黃斑變性等；活動性眼內感染；未控制的青光眼；屈光間質混濁者。

1.2 檢查方法對所有患者進行完整的眼科檢查，包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈生物顯微鏡、FFA和OCT(Spectralis HRA+OCT，海德堡公司，德國)檢查，記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程、DR分期等一般資料。為方便統(tǒng)計分析，將視力轉化為最小分辨角對數(shù)(logarithm of minimum angle of resolution，logMAR)表示。

所有患者同時進行FFA和OCT檢查，F(xiàn)FA檢查按照標準程序進行，用于評估 DR的嚴重程度，按照ETDRS標準[5]評估FAZ輪廓損傷程度，其中0級：正常；1級：可疑破壞(輪廓不光滑或呈橢圓形)；2級：≤1/2 FAZ周長破壞；3級：>1/2 FAZ周長破壞；4級：FAZ輪廓完全破壞(圖1)。根據FAZ輪廓損傷程度的分級不同將納入研究的100眼分為A、B兩組，其中A組46眼，F(xiàn)AZ分級≤2級；B組54眼，F(xiàn)AZ分級≥3級。使用設備自帶圖像分析軟件在早期FFA圖像上測量水平和垂直FAZ直徑，以水平和垂直FAZ直徑的平均值記錄，測量3次取平均值。OCT檢查通過計算機操作獲得清晰圖像，黃斑中心凹下常見四條高反射信號帶，由內到外分別為外界膜(external limiting membrane，ELM)、橢圓體帶(ellipsoidal zone，EZ)、嵌合體區(qū)、視網膜色素上皮層。觀察經過黃斑中心凹水平及垂直掃描的黃斑中心凹1 mm范圍內的ELM連續(xù)性及EZ完整性，通過設備自帶圖像分析軟件測量黃斑中心凹1 mm范圍內ELM及EZ的缺損長度，以水平和垂直缺損的平均值記錄，測量3次取平均值。

圖1 FAZ輪廓分級。A：0級；B：1級；C：2級；D：3級；E：4級

2 結果

2.1 一般資料分析A、B兩組患者年齡、糖尿病病程、BCVA及DR分期相比差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料

組別年齡/歲糖尿病病程/aDR分期(眼)NPDR/PDRBCVA/logMARA組58.1±10.211.41±4.7120/260.42±0.21B組61.3±9.112.38±5.2325/290.47±0.19P值0.210.370.260.12

2.2 FFA檢查結果A組FAZ直徑為(785.32±81.09)μm，B組FAZ直徑為(928.75±99.93)μm，F(xiàn)AZ輪廓損傷嚴重的B組FAZ直徑更大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 OCT檢查結果100眼中，65眼ELM連續(xù)，30眼ELM中斷，ELM缺損長度為(124.23±62.43)μm；58眼EZ完整，37眼EZ不完整，EZ缺損長度為(175.65±87.48)μm；5眼ELM連續(xù)性及EZ完整性無法分辨，其中A組1眼，B組4眼。ELM連續(xù)及中斷者的BCVA分別為(0.37±0.19)logMAR、(0.62±0.16)logMAR，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；EZ完整及不完整者的BCVA分別為(0.44±0.18)logMAR、(0.64±0.16)logMAR，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組間黃斑部光感受器層形態(tài)比較A、B兩組中，ELM連續(xù)者占比、EZ完整者占比及ELM、EZ的缺損長度相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表2。

表2 兩組ELM連續(xù)性及EZ完整性對比

組別ELM連續(xù)/眼EZ完整/眼ELM缺損長度/μmEZ缺損長度/μmA組3130119.56±65.09176.46±79.16B組3428126.87±61.23174.35±96.19P值0.250.460.190.27

3 討論

DME是造成糖尿病患者視力下降甚至致盲的重要原因。已有研究報道，黃斑中心凹光感受器層的完整性與DR患者的視功能密切相關[6-7]。DR最早的病理改變之一是視網膜毛細血管周細胞消失，失去自身調節(jié)功能，黃斑中心凹周圍毛細血管的壓力增加可能導致血管壁破壞，引起缺血；同時，光感受器對氧和營養(yǎng)物質有較高的需求，其在維持感光細胞功能和結構完整性方面有重要作用。然而，目前對于FAZ形態(tài)與光感受器層完整性的相關性及其與視功能的相關性知之甚少，基于此，我們研究了FAZ輪廓及大小是否對光感受器層形態(tài)產生影響，進而導致視功能下降。

曾有學者研究了FAZ與光感受器層形態(tài)之間的關系。Lee等[8]研究認為，DME患者黃斑中心凹缺血導致了光感受器層的破壞，與本研究結果不同，可能的原因為其研究方法與本研究存在差異，其在評價黃斑灌注時涉及視盤區(qū)域，研究光感受器層破壞長度與 FAZ 視盤面積比的相關性。Yeung等[9]未發(fā)現(xiàn)黃斑缺血與光感受器層形態(tài)之間存在顯著相關性，其納入了曾接受過DME治療的患者，這可能是一種混雜因素，并可能促成缺血狀態(tài)。

目前，F(xiàn)AZ徑線、面積和輪廓均是研究黃斑灌注廣泛被接受的參數(shù)[10-11]，但即使在健康受試者中 FAZ徑線或面積也存在很大差異[12]。因此，我們的研究主要集中在FAZ輪廓。FAZ輪廓破壞提示毛細血管閉塞或丟失，與FAZ徑線相比，F(xiàn)AZ 輪廓是反映視網膜潛在供血不足程度的更可靠參數(shù)[13]。Dmuchowska等[14]研究結果表明，F(xiàn)AZ輪廓與 ELM的連續(xù)性和EZ的完整性無明顯相關，其納入了無臨床顯著DME表現(xiàn)的DR患者，而本研究入組者均為FFA和OCT檢查證實的臨床DME患眼，因此，本研究結果更確切，更能反映DME中FAZ與ELM 和EZ的相關關系。

本研究結果表明，F(xiàn)AZ輪廓損傷較輕的A組ELM缺損長度為(119.56±65.09)μm，EZ缺損長度為(176.46±79.16)μm，與FAZ輪廓損傷較重的B組ELM缺損長度(126.87±61.23)μm、EZ缺損長度(174.35±96.19)μm相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。由此說明，DME不同受損程度的FAZ 輪廓與光感受器層形態(tài)之間，即與ELM的連續(xù)性和EZ的完整性間沒有顯著相關性。分析原因可能是黃斑中心凹周圍毛細血管對光感受器細胞代謝的作用不是決定性的。黃斑缺血延長了黃斑中心凹周圍毛細血管到黃斑中心凹的距離，并且可能通過簡單擴散的方式破壞向感光細胞層的營養(yǎng)物質流動，但似乎不會影響感光細胞的完整性；另一種可能為，即使在DR晚期脈絡膜血供也足夠，其血流量約占總眼血流量的70%，脈絡膜血流頻譜特點是高流量和低阻力[15]。因此，即使脈絡膜循環(huán)大量減少，也不影響外層視網膜的血供。未來的研究可能會使用吲哚菁綠血管造影評估脈絡膜灌注對光感受器層狀態(tài)的影響，以增加對光感受器層營養(yǎng)來源的了解。

此外，DME患者ELM的連續(xù)性和EZ的完整性與視力密切相關，ELM是由感光細胞內節(jié)起始端細胞膜和Müller細胞基底細胞膜之間橋粒樣連接形成的膜樣結構[16]；EZ對應的則是視錐細胞內節(jié)的橢圓體段，二者在視網膜內視覺的傳遞通路中處于關鍵的位置[17]；與連續(xù)的ELM和完整的EZ眼相比，連續(xù)性中斷的ELM和不完整的EZ眼的BCVA明顯較差，在黃斑中心凹處，每一個光感受器細胞與一個雙極細胞相連，而一個雙極細胞只與一個神經節(jié)細胞相連接。這種獨有的單線連接在一定程度上可以提高黃斑中心凹的視敏度，但一旦這種連接方式發(fā)生中斷，則會對視功能產生較大的影響。Wang等[7]的研究結果也證實，ELM的連續(xù)性和EZ的完整性與BCVA呈正相關。提示ELM的連續(xù)性和EZ的完整性可以作為評估DME患者BCVA受損情況以及評估治療預后情況的重要輔助指標。

目前，F(xiàn)FA是FAZ的最主要檢測手段，但其不能區(qū)分視網膜淺層和深層毛細血管，近些年發(fā)展的光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)能清晰地顯示視網膜淺層和深層血管叢的 FAZ 形態(tài)，因此，可進一步研究淺層及深層血流密度降低對光感受器層形態(tài)的影響。

近年來，玻璃體內注射抗VEGF藥物已成為治療DME的一線方法，理論上抗 VEGF藥物可能誘導視網膜小動脈血管的收縮，從而可能擴大FAZ，尤其在既往黃斑缺血的患者中[18]。本研究結果表明，A、B兩組光感受器層連續(xù)性及BCVA差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。因此，不能以此說明FAZ輪廓破壞黃斑缺血的患者不能使用抗VEGF藥物。未來的前瞻性研究可分析DME患者抗VEGF后FAZ輪廓及大小的改變，以及這些變化是否對視功能產生影響，為后續(xù)DME治療提供更多依據。