孫汝杉，任方帥，李文星

(1.山西醫(yī)科大學，山西 太原，030002;2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院)

1982年英國學者Heald提出全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)的理念，因TME能切除直腸固有筋膜及其內淋巴結，已成為治療中低位直腸癌的標準術式。然而，TME術后側方淋巴結轉移是造成局部復發(fā)的主要原因[1]。來自日本的數(shù)據(jù)顯示，低位直腸癌中側方淋巴結轉移的發(fā)生率為13.3%～20.1%[2-3]。因此行TME聯(lián)合側方淋巴結清掃術(lateral lymph node dissection，LLND)越來越被相關專家所重視。目前，LLND通常采用開腹手術的方法。相較開腹手術，腹腔鏡手術作為一種微創(chuàng)手術，用于結直腸癌手術已被廣泛接受，其腫瘤根治效果可與開腹手術相媲美[4-5]。而目前對于腹腔鏡LLND的報道相對較少，腹腔鏡LLND的安全性與可行性仍未被目前現(xiàn)有研究所證明，其療效與安全性仍待進一步研究。本研究通過meta分析系統(tǒng)評價腹腔鏡LLND的臨床療效及安全性，旨在為此術式治療進展期直腸癌的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以中文檢索詞：“直腸癌”“直腸腫瘤”“側方淋巴結清掃”“腹腔鏡手術”，英文檢索詞“rectal neoplasms”“l(fā)aparoscopy”“l(fā)ymph node dissection”及其自由詞檢索中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館發(fā)表于2000年1月至2019年8月有關對比腹腔鏡與開腹LLND的中英文文獻。同時追溯已納入文獻的參考文獻，補充可能的疏漏。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)有關腹腔鏡與開腹LLND的對比性研究的中、英文文獻；(2)至少含有一項研究指標；(3)原始數(shù)據(jù)中連續(xù)性變量應提供均數(shù)與標準差或中位數(shù)及數(shù)值范圍[6]。排除標準：(1)樣本量過小(<20例)；(2)數(shù)據(jù)中涉及對比機器人輔助腹腔鏡與開腹LLND；(3)原始數(shù)據(jù)不完整或實驗存在明顯缺陷；(4)非中、英文文獻；(5)非同時期對照研究；(6)綜述、評論、會議論文等。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 閱讀已獲取的文獻標題、摘要及全文，根據(jù)上述納入與排除標準，確定符合的文獻。對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，文獻資料提取包括：第一作者、發(fā)表年份、病例數(shù)、手術時間、術中出血量、術后住院時間、R0切除率、清掃側方淋巴結數(shù)量、術后側方淋巴結轉移率、局部復發(fā)率、術后3年總生存率、術后3年無病生存率等。

1.4 文獻質量評價 采用Newcastle-Ottawa評價體系對文獻進行質量評價[7]?？偡帧?分認為文獻質量較好。以上兩個步驟由2名研究者分別進行篩選匯總，之后交換核對各自的成果。遇分歧時討論，然后請教上級專家仲裁。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用RevMan 5.3軟件對所選文獻的相關指標進行meta分析。研究間的異質性采用I2檢驗與Q檢驗，異質性較小時(I2≤50%且P≥0.1)，選用固定效應模型計算；異質性較大時(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型計算，對二分類變量資料、連續(xù)變量資料、生存資料分別利用比值比(odds ratio，OR)、加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)與風險比(hazard ratio，HR)合并計算統(tǒng)計量，各效應量均以95%CI表示。必要時進行敏感性分析檢驗結果的可靠性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索，最終納入7篇文獻(圖1)，共計593例患者，其中腹腔鏡組243例，開腹組350例，文獻的基本特征見表1。納入文獻質量評分均≥6分，納入文獻的質量較好。見表2。

圖1 納入文獻的篩選流程圖及結果

表1 納入文獻的基本信息表

作者年份研究類型納入時間例數(shù)(n)腹腔鏡組開腹組觀察指標Yamaguchi等[8]2017RC2010～2011118118a b d e f g h i陳偉平等[9]2017RC2005～20141655a b c d e王旻等[10]2011RC2007～20101285a b cNonaka等[11]2017RC2008～20142717a b c d f g h iNagayoshi等[12]2016RC2001～20144644a b c d e f g h iObara等[13]2012RC2007～20124518a b d eMatsumoto等[14]2017RC2012～20141213a b c d e f g

RC：回顧性研究；a：手術時間；b：術中出血量；c：術后住院時間；d:清掃側方淋巴結數(shù)量；e：術后側方淋巴結轉移率；f：局部復發(fā)率；g：R0切除率；h：3年總生存率；i：3年無病生存率

表2 納入文獻的質量評價

作者研究設計組間可比性暴露因素總分Yamaguchi等[8]????????8陳偉平等[9]???????7王旻等[10]??????6Nonaka等[11]??????6Nagayoshi等[12]???????7Obara等[13]??????6Matsumoto等[14]??????6

*1分

2.2 納入研究的meta分析結果

2.2.1 手術時間 7篇文獻均對比了兩組手術時間。兩組數(shù)據(jù)異質性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行檢驗，WMD=98.55，95%CI=29.43～167.68，P=0.005，結果提示，腹腔鏡組較開腹組手術時間延長，見圖2。

2.2.2 術中出血量 7篇文獻均比較了兩組術中出血量，兩組數(shù)據(jù)異質性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行檢驗，WMD=-467.16，95%CI=-655.42～-278.89，P<0.00001，結果提示，腹腔鏡組較開腹組術中出血量減少，見圖3。

2.2.3 術后住院時間 5篇文獻對比了兩組術后住院時間。兩組數(shù)據(jù)異質性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行檢驗，WMD=-7.12，95%CI=-11.14～-3.09，P=0.0005，結果提示，腹腔鏡組較開腹組術后住院時間縮短，見圖4。

2.2.4 側方淋巴結清掃數(shù)量 6篇文獻對比了兩組側方淋巴結清掃數(shù)量。兩組數(shù)據(jù)異質性較高(I2>50%且P<0.1)，采用隨機效應模型進行檢驗，WMD=-0.98，95%CI=-5.24～3.29，P=0.65，結果提示，兩組側方淋巴結清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義，見圖5。

2.2.5 術后側方淋巴結轉移率 5篇文獻對比了兩組術后側方淋巴結轉移率。兩組數(shù)據(jù)無異質性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，OR=1.11，95%CI=0.68～1.80，P=0.69，結果提示，兩組術后側方淋巴結轉移率差異無統(tǒng)計學意義，見圖6。

2.2.6 R0切除率 4篇文獻對比了兩組R0切除率。兩組數(shù)據(jù)異質性較小(I2=40%且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，OR=1.80，95%CI=0.89～3.67，P=0.10，結果提示，兩組R0切除率差異無統(tǒng)計學意義，見圖7。

2.2.7 局部復發(fā)率 4篇文獻對比了兩組局部復發(fā)率。兩組數(shù)據(jù)無異質性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，OR=0.55，95%CI=0.30～1.01，P=0.05，結果提示，兩組局部復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，見圖8。

2.2.8 術后3年總生存率 3篇文獻對比了兩組術后3年總生存率。兩組數(shù)據(jù)無異質性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，HR=1.30，95%CI=0.46～3.66，P=0.62，結果提示，兩組術后3年總生存率差異無統(tǒng)計學意義，見圖9。

2.2.9 術后3年無病生存率 3篇文獻對比了兩組術后3年無病生存率，兩組數(shù)據(jù)無異質性(I2=0且P>0.1)，采用固定效應模型進行檢驗，HR=1.01，95%CI=0.67～1.52，P=0.97，結果提示，兩組術后3年無病生存率差異無統(tǒng)計學意義，見圖10。

圖2 兩組手術時間對比的meta分析結果

圖3 腹腔鏡組與開腹組術中出血量的meta分析結果

圖4 腹腔鏡組與開腹組術后住院時間的meta分析結果

圖5 腹腔鏡組與開腹組側方淋巴結清掃數(shù)量的meta分析

圖6 腹腔鏡LLND與開腹LLND側方淋巴結轉移率的meta分析

圖7 腹腔鏡組與開腹組R0切除率的meta分析

圖8 腹腔鏡組與開腹組局部復發(fā)率的meta分析

圖9 腹腔鏡組與開腹組術后3年總生存率對比的meta分析

圖10 腹腔鏡組與開腹組術后3年無病生存率的meta分析

2.3 敏感性分析 由于異質性檢驗提示，手術時間、術中出血量、術后住院時間、淋巴結清掃數(shù)量的異質性較高(I2>50%且P<0.1)，采用逐一剔除各項研究進行敏感性分析。手術時間、術中出血量研究數(shù)據(jù)結果穩(wěn)定，無顯著傾向。術后住院時間、清掃淋巴結數(shù)量在分別剔除1篇文獻后，異質性檢驗結果變小(I2<50%且P>0.1)，可采用固定效應模型進行檢驗，但未對最終結果產(chǎn)生影響。

3 討 論

腹膜返折以下的直腸已被證實存在向上、向下、側方3個方向的淋巴引流途徑，中低位直腸癌可經(jīng)側方淋巴引流途徑，轉移至髂血管及閉孔附近，從而形成轉移灶。這是TME術后局部復發(fā)的主要原因[15]。而對于側方淋巴結轉移的治療方法，東西方學者長期以來一直存有爭議。西方學者認為中低位直腸癌側方淋巴結轉移率低，如已發(fā)生轉移，表明已發(fā)生全身轉移，是晚期直腸癌的表現(xiàn)，已無法達到根治的目的。盲目進行清掃必然延長手術時間，增加出血量，患者無法受益。因此歐美學者不主張行LLND。新輔助放化療聯(lián)合TME是歐美國家的標準治療方法[16]。然而大量證據(jù)證實，術前新輔助治療并不能完全清掃轉移的側方淋巴結，其陽性殘留率>60%[17]。同時Watanabe等[18]的研究表明，新輔助治療+TME組5年無復發(fā)存活率不高于TME+LLND組。而以日本學者為代表的東方學者則認為直腸癌淋巴結轉移分為兩個區(qū)域，一個為直腸系膜內的淋巴結，一個為系膜外的側方淋巴結。TME僅清掃了系膜內的淋巴結，而側方淋巴結轉移為局部轉移且發(fā)生率較高。為達到根治目的，日本結直腸癌治療指南推薦行TME+LLND[19]。同時，更多證據(jù)證實了LLND的必要性。日本一項多中心隨機對照試驗證實，術前未發(fā)現(xiàn)側方淋巴結轉移的Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌患者，與行TME相比，TME+LLND可減少局部復發(fā)，尤其由側方淋巴結轉移引起的盆側壁的復發(fā)[20]。同時LLND是否對患者有益，也已被越來越多的文獻證明。根據(jù)Fujita等[21]的報道，即使雙側的側方淋巴結通過影像學檢查被認為是陰性的低位直腸癌患者，其中仍有7.4%的患者在行LLND后發(fā)現(xiàn)存在側方淋巴結轉移。日本多項研究已證實，低位直腸癌患者行TME+LLND后，局部復發(fā)率可下降約50%，5年生存率提高8%～9%[21-23]。腹腔鏡手術作為一種微創(chuàng)手段，因其避免了開腹手術創(chuàng)傷大、康復慢等缺點，而廣受青睞。但由于行TME+LLND導致手術時間延長[21]，腹腔鏡下LLND操作難度加大，因此目前對于LLND術式的選擇仍未達成共識?，F(xiàn)有臨床研究相對較少，且多為回顧性非對照研究，樣本量小，缺乏長期的觀察，不同研究間存在一定差異。因此，腹腔鏡下LLND能否作為一種有效的手術方式尚存有疑問，需要更高水平的研究證明。

本研究中，我們分別對LLND行腹腔鏡與開腹手術的療效與安全性進行系統(tǒng)評價。由于歐美學者不主張行LLND，因此在文獻檢索后未發(fā)現(xiàn)西方國家有明確對照研究腹腔鏡LLND的文獻。經(jīng)過篩選后，最后留下7篇東方學者的文獻(5篇來源于日本，2篇來源于中國)。最終meta分析結果顯示，腹腔鏡LLND較開腹手術出血量減少，術后住院時間縮短。這些發(fā)現(xiàn)可能是由于腹腔鏡具有高度放大與清晰的照明系統(tǒng)，為術者提供了放大而清晰的手術視野，利于準確解剖與止血。腹腔鏡下LLND的手術時間較開腹手術延長，這對術者提出了更高的要求。但我們相信通過嚴格的培訓，腹腔鏡下LLND的手術技巧會得到提高，手術時間會縮短。本研究表明，兩組術后局部復發(fā)率、術后3年總生存率與術后3年無病生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此，腹腔鏡下LLND可認為達到與開腹手術相同的遠期療效。Nagayoshi等[12]報道，腹腔鏡LLND組與開放LLND組3年總生存率與3年無病生存率差異無統(tǒng)計學意義，與本研究分析結果一致。

本研究中，術后住院時間的異質性較大(I2=70%且P=0.01)，進行敏感性分析后，剔除文獻[9]，異質性消失(I2=0且P=0.66)，但meta分析后的結果未發(fā)生明顯變化(WMD=-8.90，95%CI=-11.20～-6.60，P<0.00001)。究其原因，認真仔細閱讀全文后發(fā)現(xiàn)，該文獻共71例病例，均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，術后短時間保守治療后均好轉出院。因此該文獻得出兩組術后住院時間差異無統(tǒng)計學意義的結論。但由于病例數(shù)較少，未對本次meta分析的最終結果產(chǎn)生影響。而側方淋巴結清掃數(shù)量的異質性也較大(I2=84%且P<0.1)，剔除文獻[8]，異質性明顯減小(I2=37%且P=0.17)，但meta分析后的最終結果仍是差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。仔細分析后發(fā)現(xiàn)，文獻[9,11,13-14]均認為兩組清掃側方淋巴結數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而文獻[8]認為，腹腔鏡組側方淋巴結清掃數(shù)量少于開腹組(P<0.05)，該文獻所含病例數(shù)較多(兩組各118例)，且為多中心大樣本研究，文獻質量相對較高，因此文獻[8]的觀點值得引起重視。然而本文通過薈萃分析以上6篇文獻的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，兩組清掃側方淋巴結數(shù)量確無顯著性差異(P>0.05)。同樣的，R0切除率與術后側方淋巴結轉移發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義。但有學者認為腹腔鏡技術的優(yōu)勢在于盆腔安全清掃方面可能更利于足夠的安全切緣及切除足夠數(shù)量的淋巴結[12,24]。然而，究竟腹腔鏡LLND是否有助于清掃更多數(shù)量的側方淋巴結、提高R0切除率，仍有待高水平多中心隨機對照研究進一步證實。

本次meta分析存在以下局限性：(1)納入的研究均為回顧性研究。(2)由于每項研究中外科醫(yī)生資質不同及淋巴結清掃標準不同，產(chǎn)生了一定程度的臨床異質性，這會對結果產(chǎn)生一定影響。(3)納入文獻不夠全面，因為本研究只選取英文或中文報道的已發(fā)表文獻，同時未納入機器人輔助腹腔鏡的相關研究數(shù)據(jù)，可能會造成本研究的選擇偏倚。

綜上所述，此次meta分析結果表明，腹腔鏡TME+LLND是治療進展期直腸癌安全、可行的術式，可達到與開放手術相當?shù)寞熜c安全性。我們希望通過技術的進一步完善與創(chuàng)新，縮短手術時間，使腹腔鏡手術成為局部進展期直腸癌LLND更好的選擇。然而，考慮到納入研究的固有局限性，未來大規(guī)模、精心設計的隨機對照試驗有望驗證并更新這一分析結果。