魏貴香

摘 ? ? ?要：環(huán)二肽是自然界中最簡(jiǎn)單的肽類衍生物，其通過(guò)兩個(gè)氨基酸縮合形成。環(huán)二肽骨架是相對(duì)穩(wěn)定的六元環(huán)結(jié)構(gòu)并且有兩個(gè)氫鍵供體和兩個(gè)氫鍵受體，這使得環(huán)二肽能夠與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出廣泛的生理活性。對(duì)近年來(lái)環(huán)二肽的分布、化學(xué)合成以及生物合成途徑進(jìn)行了介紹。

關(guān) ?鍵 ?詞：環(huán)二肽;分布;化學(xué)合成;生物合成

中圖分類號(hào)：TQ 041 ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A ? ? ?文章編號(hào)： 1671-0460（2020）02-0406-04

Abstract： ?Cyclic dipeptide is the simplest peptide derivatives in nature that is formed by condensation of two amino acids. The cyclic dipeptide skeleton is a relatively stable six-membered ring structure with two hydrogen bond donors and two hydrogen bond receptors， which enables the cyclic dipeptide to bind to a variety of receptors and shows a wide range of physiological activities. In this article， the distribution， chemical synthesis and biosynthesis of cyclic dipeptides were briefly described.

Key words： ?cyclic dipeptides; ?distribution; ?chemical synthesis; ?biosynthesis

環(huán)二肽通過(guò)兩個(gè)氨基酸酰胺內(nèi)環(huán)化而成，母體為2，5-二酮哌嗪或2，5-二氧哌嗪，是已知的最小的、結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的環(huán)肽（圖1）。它的命名由每個(gè)氨基酸英文名字的前三個(gè)字母組成，加上一個(gè)表示絕對(duì)構(gòu)型的前綴，如Cyclo（L-Xaa-L-Yaa）。在結(jié)構(gòu)上，環(huán)二肽具有兩個(gè)氫供體和氫受體，使其表現(xiàn)出較高的可激活酶或蛋白質(zhì)特定結(jié)合位點(diǎn)的潛力，因而成為藥物化學(xué)中重要的藥效基團(tuán)[1]。其穩(wěn)定的六元環(huán)結(jié)構(gòu)和剛性空間構(gòu)象使其具有廣泛的生理活性，這引起了許多學(xué)者的極大興趣。此外，由于類似藥物狀和易被修飾的分子結(jié)構(gòu)并可作藥物分子設(shè)計(jì)中的藥物分子片段，因此，環(huán)二肽在尋找蛋白作用受點(diǎn)和藥物靶標(biāo)方面具有重要的意義。

1 環(huán)二肽在自然界中的分布

環(huán)二肽類化合物種類繁多且來(lái)源廣泛，據(jù)統(tǒng)計(jì)其90%由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生[2]， 它們也分離自革蘭氏陽(yáng)性菌、真菌、植物和動(dòng)物[3]。Curtius等在1888年首次合成了第一種環(huán)二肽Cyclo（Gly-Gly）[4]。在以后的十多年里，許多諸如Cyclo（Gly-Gly）的簡(jiǎn)單的環(huán)二肽逐漸被合成或者從蛋白質(zhì)及多肽水解產(chǎn)物、微生物、動(dòng)植物中發(fā)現(xiàn)，但其唯一的目的是探索它們有趣的物理化學(xué)性質(zhì)[5]。直到20世紀(jì)早期[6-8]，它特殊的生物學(xué)功能才開始引起研究學(xué)者的廣泛關(guān)注，隨著對(duì)環(huán)二肽研究的重視，其價(jià)值逐漸被發(fā)現(xiàn)。迄今為止，從海洋和陸地的曲霉、青霉等生態(tài)系統(tǒng)的真菌中分離到大量的環(huán)二肽及其相關(guān)化合物。1960年陳等從真菌病原褐座堅(jiān)殼菌Rosellinianecatrix中分離得到Cyclo （L-Pro-L-Leu），該化合物對(duì)乳腺癌、宮頸癌和結(jié)腸癌有不同的抑制作用，同時(shí)還有免疫活性、調(diào)節(jié)激素及調(diào)控能量代謝的作用[9]。近年來(lái)，也從真菌中分離出許多環(huán)二肽類化合物，例如，2014年從海洋真菌Neosartoryapseudofischeri中分離到兩種新的環(huán)二肽，neosartins A和neosartins B，以及六種已知的環(huán)二肽[10];2016年從海綿相關(guān)真菌Neossatoryaglabra中發(fā)現(xiàn)了一種新的fellutanine A的類似物[11];2017年從恒山黃芪內(nèi)生真菌 Aspergillus sp. 中分離出對(duì)前列腺癌有較強(qiáng)抑制作用的Cyclo（L-Phe-L-Ala）[12];2018年邱玲等從冬蟲夏草中分離出Cyclo（L-Pro-L-IIe）和Cyclo （L-Pro-L-Val）[13]。

環(huán)二肽也從許多細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)，例如從海洋芽孢桿菌的培養(yǎng)液中，分離到兩種新的環(huán)二肽衍生物，cyclo （L-Pro-L-Tyr）和cyclo （L-Pro-L-Val）[14]，從Oscheius屬的病原線蟲中提取的芽孢桿菌提取液中，分離得到具有抑制花生曲霉菌種能力的Cyclo（L-Pro-L-Met）、Cyclo（D-Pro–L-Phe）、Cyclo（L -Pro-L-Phe）、Cyclo（L-Pro-D-Tyr）和Cyclo （D-Pro-L- Tyr）[15]，從北極海洋細(xì)菌Pseudoalteromonas sp.分離出對(duì)番茄專化型尖孢鐮孢有較強(qiáng)抑制作用的Cyclo（L-Pro-L-Tyr）[16]。同樣，從也從蘇云金桿菌、內(nèi)生菌[17]等細(xì)菌中分離出結(jié)構(gòu)豐富的環(huán)二肽。此外有一種古細(xì)菌（伊斯巴尼亞鹽陸生菌）也產(chǎn)生環(huán)二肽[18]。

活性較好的環(huán)二肽通常存在于人和動(dòng)物體內(nèi)。例如Cyclo（His-Pro）是第一個(gè)由下丘腦促甲狀腺激素釋放激素的氨基端焦谷氨酸殘基水解的內(nèi)源性環(huán)二肽，它普遍存在于人和動(dòng)物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、體液及組織中，并且是與神經(jīng)保護(hù)密切相關(guān)的有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)鍵底物。與傳統(tǒng)的不能治療神經(jīng)炎癥的抗炎療法相比，它可以穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦中通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2/NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)不同的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)[19]。作為一種血腦屏障滲透性藥物，Cyclo（His-Pro） 可以通過(guò)腸外和口服途徑給藥，從而可提高患者的依從性。實(shí)驗(yàn)表明，Cyclo（His-Pro） 也可通過(guò)Nrf2/HO-1途徑抑制百草枯在大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞中誘導(dǎo)的NF-κB核積累[20]。此外，Cyclo（His-Pro）還具有一定的抗酒精麻醉[21]、抗糖尿病[22]、預(yù)防肥胖[23]等作用。螞蟻Pachycondy- laapicalis分泌的Cyclo（ Leu-Phe）可作為自衛(wèi)或進(jìn)攻的工具[24]。

除了在真菌、細(xì)菌和動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的大量環(huán)二肽之外，還在植物中發(fā)現(xiàn)了許多簡(jiǎn)單的環(huán)二肽，例如馬齒莧的地上部分，五味子的果實(shí)，掌葉半夏的塊莖、麥冬的塊根[25]以及南方靈芝子實(shí)體[26]中都發(fā)現(xiàn)了多種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的環(huán)二肽（圖1）。

2 ?環(huán)二肽的合成方法

環(huán)二肽是一種二聚體，代表了一個(gè)常見(jiàn)的自然發(fā)生的結(jié)構(gòu)基序。如前所述，具有不同生物活性的環(huán)二肽通常從不同生物體中分離，在寡肽合成過(guò)程中，它們也經(jīng)常被作為不需要的副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物[27]。目前，合成環(huán)二肽的方法主要分為以下兩種：

2.1 ?化學(xué)合成法

制備環(huán)二肽最簡(jiǎn)單的方法就是將游離的氨基酸甲酯密封加熱，但是通常前體需要被保護(hù)。二肽酯（存在良好的離去基團(tuán)）是最古老的合成不對(duì)稱環(huán)二肽的原料[28]。目前存在很多環(huán)肽合成的方法，固相合成法是目前應(yīng)用最廣泛的方法，其中樹脂類型、保護(hù)基團(tuán)和裂解類型各不相同，常用的樹脂有MBHA，Oxime和PAM 等。樹脂上的活性基團(tuán)是形成肽鏈的關(guān)鍵，活性基團(tuán)通常為活性氨基，硫醇基，羥基，氯甲基等。正確選擇保護(hù)基是其成功的關(guān)鍵，常用的保護(hù)基為Boc，t-Bu，F(xiàn)moc（暫時(shí)保護(hù)基），Bzl（永久保護(hù)基），Tos（側(cè)鏈保護(hù)基）。合成過(guò)程：首先將氨基酸羧基末端通過(guò)苯基酯（O-Pac）等共價(jià)鍵與樹脂結(jié)合，連接在樹脂上的氨基酸的氨基保護(hù)基去保護(hù)后，與下一個(gè)氨基酸的羧基縮合偶聯(lián)產(chǎn)生二肽，隨后羧基和氨基保護(hù)基去保護(hù)，在縮合劑的縮合下形成環(huán)二肽骨架，最后將合成的環(huán)二肽從樹脂上脫落下來(lái)。由于該方法是在樹脂上環(huán)化然后分離，避免了分子間的二聚化和多聚化，因此利用該方法合成的環(huán)二肽具有較高的產(chǎn)率[29]。

溶液合成法是合成環(huán)二肽的經(jīng)典方法，線性肽成環(huán)是分子內(nèi)的反應(yīng)，為了避免分子間反應(yīng)生成的線性或者環(huán)狀的二聚化和多聚化，一般它需要在高度稀釋的溶液（10-3～10-4 mol/L）中將游離的線性肽在縮合試劑的縮合下首尾連接成環(huán)，或先將其一端（通常為C端）活化再成環(huán)。將C端活化成環(huán)通常所采用的方法有硫酯法、活潑酯法、輔助成環(huán)法和疊氮法等。PAR-2受體激動(dòng)劑7就是一種通過(guò)經(jīng)典的溶液合成與微波加熱相結(jié)合的方法合成的對(duì)稱的環(huán)二肽，該方法避免了氨基酸α-位的差向異構(gòu)化[30]。

2.2 ?生物合成法

雖然近年來(lái)新分離的天然環(huán)二肽的數(shù)量有所增加，但這些分子的生物合成途徑在很大程度上仍然存在未知的，而天然產(chǎn)物生物合成的研究是發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性多樣性的極為有效的途徑之一。目前已闡明了幾種環(huán)二肽的生物合成途徑，一般可分為非酶合成途徑和酶合成途徑[31]。

2.2.1 ?非酶合成途徑

非酶合成途徑是指不需酶的參與肽鏈自身發(fā)生環(huán)化。上述提到的內(nèi)源性環(huán)二肽Cyclo（His-Pro），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，具有多種生物活性。它由促甲狀腺素釋放激素（TRH， pGlu-His-Pro）的前體衍生而來(lái)。TRH前體為TRH-Gly （pGlu-His-Pro- Gly），首先被焦谷氨酸氨基肽酶裂解，生成His-Pro-Gly，然后非酶促環(huán)化生成Cyclo（His-Pro）。脯氨酸中吡咯環(huán)的存在增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)的剛性約束，這促進(jìn)了組氨酸和脯氨酸之間肽鍵的順式構(gòu)象，有利于環(huán)二肽骨架的生成[32]。

2.2.2 ?酶合成途徑

目前研究發(fā)現(xiàn)存在兩種不相關(guān)的酶催化環(huán)二肽的形成，這兩種酶分別是非核糖體肽合成酶（GRPSs）和環(huán)二肽合酶（CDPSs）。

（1）GRPSs途徑合成環(huán)二肽：目前所發(fā)現(xiàn)的環(huán)二肽骨架大部分是由GRPSs催化合成的。對(duì)于決定某個(gè)肽的NRPS基因，在原核生物中通常由一個(gè)操縱子組成，在真核生物中則以基因簇的形式存在[33]。GRPSs是目前發(fā)現(xiàn)的比較大的多功能酶系，由一系列按特定的空間順序排列的模塊組成，每個(gè)模塊具有一組獨(dú)特的、負(fù)責(zé)肽合成過(guò)程中特定合成步驟的催化結(jié)構(gòu)域[34]。通常NRPSs由三個(gè)必要的結(jié)構(gòu)域組成：腺苷酸化（A）結(jié)構(gòu)域、肽酰載體蛋白（PCP）結(jié)構(gòu)域和縮合（C）結(jié)構(gòu)域。A結(jié)構(gòu)域選擇、活化并加載氨基酸進(jìn)入PCP域以形成氨酰-S-載體復(fù)合物，攜帶氨?；碗孽；妮d體（第一個(gè)肽鍵是帶有兩個(gè)氨?；妮d體）結(jié)合在C結(jié)構(gòu)域上的特定區(qū)域，氨酰-S-載體復(fù)合物上的氨基作為親核試劑向進(jìn)攻肽酰-S-載體復(fù)合物肽?；孽；?，從而形成新的肽酰-S-載體復(fù)合物。NRPSs的另一個(gè)重要催化單元是硫酯酶（TE）結(jié)構(gòu)域，其作用是通過(guò)水解或大環(huán)化終止延伸并促進(jìn)肽從PCP上的解離[35]。形成的新的線性肽酰-S-載體復(fù)合物與TE結(jié)構(gòu)域結(jié)合以形成肽-O-TE的中間體，隨后該中間體被TE結(jié)構(gòu)域水解釋放或經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化形成環(huán)二肽類化合物。NRPSs除含有以上核心模塊外，環(huán)二肽骨架可由其他結(jié)構(gòu)域進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，如差向異構(gòu)（E）和N-甲基化結(jié)構(gòu)域（M）進(jìn)一步修飾分別合成了Erythrochelin[36]和Cyclomarazines[37]。NRPSs的底物非常廣泛，除了把20種典型氨基酸作為底物外，還能催化安息香酸、4-硝基色氨酸分別合成Acetylaszonalenin和Thaxtomin[38]，NRPSs的底物多樣性有利于非核糖體肽的結(jié)構(gòu)和功能的多樣性。

（2）CDPSs途徑合成環(huán)二肽：CDPSs是一類把氨酰-tRNA （aa-tRNA）作為底物的酶，它不需要激活NRPSs途徑中A結(jié)構(gòu)域氨基酸，能夠利用現(xiàn)成的aa-tRNA合成環(huán)二肽類化合物。目前已經(jīng)有較深研究的CDPSs共有三個(gè)：Albc、Rv2275、YvmC-Blic，它們的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)含有與氨基酸-tRNA合成酶（I型aa-tRSs）類似的Rossmann折疊和CP1[39]，與I型aa-tRSs不同的是CDPSs不存在與ATP結(jié)合相關(guān)的模體，也沒(méi)有明顯的tRNA結(jié)合域而是含有大量可與aa-tRNA底物相結(jié)合的帶正電的氨基酸序列，結(jié)構(gòu)獨(dú)特性允許CDPSs直接利用aa-tRNA作為底物合成環(huán)二肽。研究表明，可能的催化機(jī)制為：將2分子在核糖體蛋白合成中起重要作用的aa-tRNA作為底物，通過(guò)連續(xù)的乒乓反應(yīng)催化合成環(huán)二肽[40]。其催化過(guò)程大致可分為以下三步：

①CDPSs結(jié)合口袋上的Ser的羥基對(duì)第一個(gè)aa-tRNA進(jìn)行親核進(jìn)攻，然后在Tyr和Glu的作用下將氨基酸與CDPSs結(jié)合并使tRNA釋放，形成氨酰-CDPSs中間體;

②氨酰-CDPSs結(jié)合第二個(gè)aa-tRNA，與口袋中的第一個(gè)氨基酸縮合形成肽鍵，再次釋放tRNA，形成二肽-CDPSs中間體;

③二肽-CDPSs中間體經(jīng)分子內(nèi)催化形成環(huán)二肽骨架[41]。形成的環(huán)二肽骨架經(jīng)過(guò)與CDPSs相連的后修飾酶的修飾后最終形成結(jié)構(gòu)及功能多樣性的環(huán)二肽衍生物。

3 ?結(jié)論

作為肽類化合物中最具特征的化合物之一，環(huán)二肽類化合物由于其剛性的空間構(gòu)象，結(jié)構(gòu)多樣性，可用于藥物開發(fā)。然而，就目前的情況而言，人類對(duì)環(huán)二肽的結(jié)構(gòu)、來(lái)源、它們的生物學(xué)意義及藥理活性的理解并不全面，并且還沒(méi)有就藥用價(jià)值方面形成相對(duì)完整的系統(tǒng)，對(duì)此類化合物的研究還處于早期階段，要充分了解它們?cè)谧匀唤缰械木唧w作用并被人們所使用，還有很長(zhǎng)的路要走。隨著基因工程、化學(xué)酶法和組合生物合成等技術(shù)的發(fā)展，相信該類化合物很快會(huì)在臨床藥學(xué)、生物農(nóng)藥等行業(yè)發(fā)揮不可取代的作用。

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