干眼是眼表的多因素疾病，其特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失，伴隨眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲透壓、眼表炎癥與損傷和神經感覺異常[1-3]。2017年，國際淚膜和眼表協會干眼疾病工作組第二次會議(The Tear Film & Ocular Surface Society Dry Eye WorkshopII，TFOS DEWS II)對干眼進行了上述重新定義。與過去的干眼標準相比，TFOS DEWS II標準更加客觀、精確。干燥綜合征(Sj?gren's syndrome,SS)合并干眼已被大量研究證實并報告，但是同屬自身免疫性疾病的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)合并干眼的相關研究較少[4，5]。SLE患者異常的免疫能力突顯，多種炎癥信號通路被激活[6]。TFOS DEWS II指出眼表炎癥持續(xù)存在是淚膜穩(wěn)態(tài)下降的重要因素，因此我們認為參照新的TFOS DEWS II標準分析SLE患者[不合并干燥綜合征(Sj?gren's syndroms,SS)]眼表改變，將有助于深入了解SLE患者的干眼發(fā)病率及分型并為SLE干眼提供更加精準的治療，意義重大。

資料與方法

一、一般資料

采用橫斷面研究方法。選擇2017年10月～2018年9月期間在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院明確診斷為SLE患者(不合并SS)共70例，男女比例1：13，年齡15～67歲。選取性別、年齡相匹配的70例正常人作為對照組。納入SLE患者均為抗SSA及抗SSB陰性，且無口干病史。具有任何其他自身免疫性疾病、眼表疾病、近2周內有滴眼液使用史及既往眼科手術史的參與者被排除。這項研究通過了“安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會”批準。

二、眼表評估

根據TFOS DEWS II干眼診斷標準，評估每例患者的干眼癥狀、淚膜參數和眼表特征。所有的檢查遵循先無創(chuàng)檢測后有創(chuàng)檢測的原則，以防影響檢測結果。淚膜的參數由Keratograph 5M非侵入性眼表綜合分析儀檢測獲取，檢測按照以下順序：淚河高度、無創(chuàng)淚膜破裂時間、脂質層觀察、瞼板腺拍攝、瞼緣檢測、角膜熒光染色。所有參與者都在同一地點接受評估，由同一檢測者檢測。

1.干眼主觀癥狀評估：選取國際通用的眼表疾病指數(ocular surface disease index,OSDI)問卷，對SLE患者進行干眼癥狀評估，評價內容包括：過去1周的眼表癥狀、視功能及環(huán)境因素等等。OSDI滿分為100分，當≥13分時，進入干眼客觀檢查流程。

2.淚河高度：反映淚液的量。利用非侵入性眼表綜合分析儀測量瞳孔中央正下方淚河上下極對應點之間的距離獲得淚河參數。醫(yī)生對同一患者測試3次，取平均值。淚河正常為0.2～0.35 mm，高淚河≥0.35 mm，低淚河分為<0.2 mm。

3.無創(chuàng)淚膜破裂時間(non-invasive keratograh breakup time，NIKBUT)：反映淚膜的穩(wěn)定狀態(tài)。利用非侵入性眼表綜合分析儀記錄患者淚膜圖并分析NIKBUT。醫(yī)生對同一患者測試3次，取平均值。正常平均破裂時間為11～15 s，高標準為>15 s，而低標準為<10 s。

4.脂質層觀察：反映淚膜的脂質層改變。這項檢查可以彌補傳統(tǒng)干眼檢測方法無法評估淚膜脂質層的不足。利用非侵入性眼表綜合分析儀顯示脂質層圖片并進行脂質層分級。0級：脂質層顏色暗淡蒼白，無定形；1級：脂質層色彩微灰，結構較模糊；2級：脂質層色彩豐富，結構清晰；3級：脂質層色彩極為豐富，結構高度清晰。

5.瞼板腺拍攝：利用非侵入性眼表綜合分析儀獲取上瞼板腺圖片，用 ImageJ 軟件進行瞼板腺缺失面積計算并分級。0級：瞼板腺無缺失；1級：瞼板腺缺失面積≤1/3；2級：瞼板腺缺失面積>1/3且≤2/3；3級：瞼板腺缺失面積>2/3。

6.瞼緣檢測：利用裂隙燈對患者進行瞼緣評級。評價上下瞼中1/3區(qū)域瞼板腺的分泌物性狀。0分：瞼脂透明；1分：瞼脂污濁；2分：瞼脂污濁伴碎屑；3分：瞼脂呈牙膏狀。此外，觀察瞼板腺開口是否堵塞。瞼緣檢測與上述的脂質層檢測及瞼板腺面積缺失檢測有助于蒸發(fā)過強型干眼的判斷。

7.角膜熒光染色：反映眼表的受損程度。將角膜分為4個象限，按象限加和積分。0分：無著染；1分：染色點<5個；3分：出現片狀染色或絲狀物，2分：介于以上兩者之間。角膜染色共計0～12分。

三、TFOS DEWS II干眼診斷流程

首先鑒別并排除多種與干眼相似的情況，分析可能的高危因素(如吸煙、角膜接觸鏡的佩戴等)。然后，應用OSDI問卷對患者進行干眼癥狀評分。當OSDI評分≥13分時，使用非侵入性檢查來全面評估眼表情況。當NIKBUT<10 s或角膜染色評分>5分時，即提示眼內平衡受到了破壞?；贠SDI評分和一個或多個眼內平衡標志物的陽性結果確診干眼。之后，結合其他眼表檢測參數(淚河高度、脂質層分級、瞼板腺缺失面積及瞼緣分級)對干眼的亞型及嚴重程度進行判斷。與既往不同，TFOS DEWS II將干眼分為3型：水液缺乏型，蒸發(fā)過強型及混合型干眼。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。雙眼的資料被收集，但只納入干眼檢測更差眼的資料用于統(tǒng)計學檢驗。檢測數據采用(均數±標準差)表示。對于率或構成比比較采用卡方檢驗。服從正態(tài)分布的數據，兩組間比較采用配對t檢驗。對非正態(tài)分布的數據，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。3組及3組以上的比較采用方差分析。對于符合正態(tài)分布的數據，用Pearson相關分析檢驗相關性。對于非正態(tài)分布的數據間的相關性，用Spearman秩相關分析檢驗。P<0.05(雙側)被認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

70例SLE患者(65例女性，5例男性)的平均年齡為(35.70±9.30)歲，70例正常人(65例女性，5例男性)的平均年齡為(37.10±7.60)歲，兩者之間無統(tǒng)計學差異。表1顯示了參與者的人口統(tǒng)計學特征、眼表特征和淚膜特征?？傮w而言，有更大比例的SLE參與者符合TFOS DEWS II干眼診斷標準(41%對23%，P<0.05)。

OSDI評分在SLE組比對照組更高，差異有統(tǒng)計學意義(15.10±12.60 vs. 9.30±4.10,P<0.05)。SLE組的NIKBUT比對照組偏低，差異有統(tǒng)計學意義(9.70±4.30 vs. 13.10±2.90,P<0.05)。SLE組的淚河高度較對照組偏低，兩者之間差異有統(tǒng)計學意義(0.18±0.07 vs. 0.23±0.05,P<0.05)。與對照組相比，脂質層分級在SLE組顯示的較差，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與對照組相比，SLE組的瞼板腺缺失面積較多，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組的瞼板腺開口分級比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組的角膜熒光染色比較，SLE組評分更高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 SLE組與對照組人口資料與眼部檢測結果比較

對SLE組患者的干眼程度進行分級，結果顯示：干眼為29例，非干眼為24例，疑是干眼為17例。三者之間在OSDI評分、NIKBUT及淚河高度的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但三者在病程和瞼板腺缺失面積方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。根據TFOS DEWS II的分型標準，SLE干眼患者中，水液缺乏型干眼為13例，蒸發(fā)過強型干眼為7例，混合型干眼為9例(見表3)。

表2 SLE組不同程度干眼的人口資料與眼部檢測結果

表3 SLE組不同類型干眼的人口資料與眼部檢測結果

討 論

本研究結果顯示，與正常人相比較，有相當大比例的SLE參與者符合TFOS DEWS II干眼診斷標準，干眼風險增加。2017年，TFOS DEWSII對干眼進行了重新定義。淚膜的不穩(wěn)定性被認為是干眼病的惡性循環(huán)中的一個主要原因，淚膜高滲和眼表炎癥持續(xù)存在，導致眼表損傷。同時，TFOS DEWSII提出了一整套新的干眼診斷標準及分型。與過去的標準相比，新標準更加客觀、精確。

自身免疫性疾病因為患者全身的異常免疫狀態(tài)，可影響多個器官、組織，眼表也是常受累組織。自身免疫性干眼并非是一個新話題，SS干眼已被大量研究并報道[7，8]。但是，同屬自身免疫性疾病的SLE合并干眼的相關研究較少。同時，既往的自身免疫性干眼診斷中，由于認識和檢測設備等局限，往往集中在淚腺組織的破壞及淚液量的變化，導致了這一類干眼的評估往往不全面，忽略了瞼板腺、淚膜脂質層、角膜神經知覺、眼表炎癥等其他相關干眼檢測?；谝陨显?，導致無法精確的對自身免疫性干眼進行診斷、分型以及有針對性的治療。相對于過去的標準，TFOS DEWS II干眼診斷標準有了很多改變：對眼表更全面評估：更加關注淚膜脂質層；首次引入神經知覺概念；分型更合理，首次納入了混合型干眼概念。這些改變使得干眼的診斷和分型更加準確。SLE患者正常的免疫能力下降，而異常的免疫能力卻突顯，多種炎癥信號通路被激活。TFOS DEWS II指出眼表炎癥持續(xù)存在是淚膜穩(wěn)態(tài)下降的重要因素，因此我們認為參照新的標準分析SLE患者的眼表改變，將有助于深入、客觀的了解SLE干眼。

我們的研究結果顯示，SLE患者的淚河高度偏低，反映了淚液量的改變，這種趨勢與以前的SS干眼研究結果一致。淚腺往往是自身免疫性疾病的受累組織，當淚腺的炎癥細胞浸潤到一定程度會導致淚液分泌減少，引發(fā)水液缺乏型干眼。除此之外，我們還觀察到SLE受試者的淚膜穩(wěn)定性和脂質層質量較差，表現出不完整的閃爍，這可能與淚膜的脂質層完整性維持不良有關。有研究顯示，瞬目可促進脂質層在眼表均勻分布。這似乎為下面的假設提供了支持，神經系統(tǒng)損害在自身免疫性疾病也十分常見，SLE患者發(fā)生角膜神經知覺下降的可能性較正常人高，導致瞬目功能下降，進而影響脂質層在眼表的涂布[9，10]。本研究觀察到SLE患者的瞼板腺缺失更嚴重，這也可能參與了干眼的發(fā)生。脂質層質量下降增加了淚膜的蒸發(fā)和導致干燥的眼表，較高的瞼板腺缺失加劇了這種情況。以上這些改變可能會導致眼表炎癥的惡性循環(huán)，進一步加重干眼癥狀和體征。我們不難發(fā)現，參照TFOS DEWS II干眼診斷標準進行干眼診斷有其優(yōu)勢的一面。既往我們將自身免疫性干眼歸納為單一的水液缺乏型干眼，但是我們的研究顯示，SLE患者的淚膜脂質層和瞼板腺的質量都較正常人差，這些改變都會加劇蒸發(fā)過強型干眼的發(fā)生，換而言之，SLE干眼更多的是混合型干眼。這項結果是有臨床意義的，因為干眼的準確分型是精準治療的前提，這有助于我們對不同類型的SLE干眼制定個性化治療方案。

盡管角膜熒光染色是一種典型的干眼臨床表現，但是我們結果顯示其在SLE組和對照組之間沒有顯著差異。事實上，這一點也與其他研究結果相一致。已經有越來越多的學者認可，眼表染色在輕度至中度干眼中缺乏鑒別能力，染色可能是更嚴重干眼的臨床表現[11]。

有趣的是，本研究結果顯示SLE病程和任何眼表參數之間并無明顯的相關性，這是否提示我們需要關注早期SLE患者干眼的發(fā)生并予以干預，這需要進一步研究證實。此外，TFOS DEWS II明確提出神經知覺概念：即便沒干眼癥狀，如果檢測符合干眼體征及發(fā)現角膜神經知覺異常，即可診斷干眼?？紤]到SLE對神經系統(tǒng)的影響，關于SLE患者的角膜知覺改變也是我們需要進一步研究的焦點。TFOS DEWS II干眼診斷標準推動了干眼的精準化進程，之前國內外還未有以TFOS DEWS II干眼診斷標準對SLE干眼的發(fā)生率和類型的研究報道。本研究參照新的干眼標準對SLE干眼進行研究，有助于深入了解SLE患者的干眼病程、干眼類型以及為SLE干眼提供更加精準的治療，具有積極的意義。