戴冰 占美 吳斌 吳逢波 楊甜 徐珽

摘 要 目的：為臨床選擇更具經(jīng)濟(jì)性的晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療方案、降低患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)提供參考。方法：基于已發(fā)表的一項(xiàng)高質(zhì)量的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，根據(jù)疾病發(fā)展過(guò)程建立Markov模型，將鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的疾病發(fā)展過(guò)程歸為無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)、疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和死亡狀態(tài)，結(jié)合我院的治療成本數(shù)據(jù)，對(duì)含奈達(dá)鉑的ND方案與含順鉑的CD方案進(jìn)行成本-效果分析，并采用單因素敏感度分析和概率敏感度分析對(duì)結(jié)果的不確定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：根據(jù)Markov模型分析結(jié)果，ND方案的成本-效果比為54 995.58元/質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），CD方案為50 274.36元/QALYs，ND方案相對(duì)于CD方案的增量成本-效果比為86 327.27元/QALYs，低于我國(guó)居民的意愿支付閾值（193 932.00元/QALYs）。單因素敏感性分析結(jié)果提示，兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響最大;概率敏感性分析結(jié)果提示，隨著我國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的增長(zhǎng)，ND方案具有成本-效果的概率呈逐漸升高的趨勢(shì)。結(jié)論：與CD方案相比，ND方案治療晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 奈達(dá)鉑;順鉑;多西他賽;晚期;復(fù)發(fā)性;鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌;成本-效果分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for choosing a more economical first-line treatment for advanced or recurrent squamous cell NSCLC and reducting patients cost burden. METHODS： Based on a published high-quality phase Ⅲ randomized clinical controlled trial， Markov model was established according to the disease development process. The disease development process of patients with squamous cell NSCLC was divided into non-progressive free survival state， disease progress state and death state. The cost-effectiveness analysis of ND regimen containing nedaplatin and CD regimen containing cisplatin was carried out on the basis of the treatment cost data of our hospital. The uncertainty of the results was evaluated with single factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis. RESULTS： According to the results of analysis Markov model， the cost-effectiveness in ND regimen was 54 995.58 yuan/QALYs，in CD regimen was 50 274.36 yuan/QALYs， and incremental cost-effectiveness ratio was 86 327.27 yuan/QALYs， which was lower than the willing payment threshold （193 932.00 yuan/QALYs）. The results of single factor sensitivity analysis showed that non-progressive free survival of patients accepted two regimens had the greatest influence on the cost-effectiveness analysis results. The probability sensitivity analysis showed that with the increase of per capita GDP in China， the probability of cost-effectiveness of ND regimen increased gradually. CONCLUSIONS： Compared with CD regimen， ND regimen is more cost-effective in the treatment of advanced or recurrent squamous cell NSCLC.

KEYWORDS? ?Nedaplatin; Cisplatin; Docetaxel; Advanced; Recurrent; Squamous cell NSCLC; Cost-effectiveness analysis

2019年全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1]。超過(guò)一半的肺癌患者在確診時(shí)已處于晚期，且其預(yù)后較差也是全球癌癥相關(guān)死亡率居高不下的主要原因[2-3]。據(jù)估算，我國(guó)肺癌患者住院總費(fèi)用負(fù)擔(dān)達(dá)38億元，直接醫(yī)療費(fèi)用總負(fù)擔(dān)約為53億元，占國(guó)家衛(wèi)生總費(fèi)用的0.6%[4]?？梢?jiàn)，肺癌已嚴(yán)重消耗了我國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生和社會(huì)資源。

肺癌可根據(jù)組織病理學(xué)特征分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），且以NSCLC為主（占80%）。在NSCLC中，鱗狀細(xì)胞NSCLC占20%～30%[5]。與非鱗狀細(xì)胞NSCLC相比，晚期鱗狀細(xì)胞NSCLC的治療更為困難。有研究表明，鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的中位總體生存率和5年生存率均較低，且就診時(shí)多處于晚期，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，只能采用化療等保守治療方式[5]。接受一線鉑類藥物化療的鱗狀細(xì)胞NSCLC患者中位生存期約為10～12個(gè)月，因此鉑類藥物被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）作為一類推薦[6]。相關(guān)研究表明，不同的鉑類藥物在腫瘤治療的近期和遠(yuǎn)期療效上并無(wú)顯著性差異，但是毒性反應(yīng)差異較大[7]。既往研究顯示，順鉑聯(lián)合多西他賽（CD方案）是臨床治療鱗狀細(xì)胞NSCLC的一線方案[8-9]，但順鉑產(chǎn)生的不良反應(yīng)（ADR）常使患者無(wú)法耐受。奈達(dá)鉑是繼順鉑、卡鉑后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，是專為提高患者化療耐受性而研發(fā)的。奈達(dá)鉑和順鉑抗腫瘤的機(jī)制較為相似，與腫瘤細(xì)胞DNA的結(jié)合位點(diǎn)基本一致，為此有多項(xiàng)研究對(duì)順鉑與奈達(dá)鉑的治療效果進(jìn)行了比較。例如，一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology）上的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果表明，晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC患者應(yīng)用奈達(dá)鉑聯(lián)合多西他賽（ND方案）治療后的總生存期（OS）（13.6個(gè)月）顯著長(zhǎng)于CD方案組（11.4個(gè)月）（P<0.05）[10];另外一項(xiàng)納入東亞地區(qū)14個(gè)小型RCT的Meta分析結(jié)果表明，在晚期NSCLC的治療中，與順鉑組患者相比，奈達(dá)鉑組患者更少發(fā)生嘔吐（P<0.001），且腎毒性也更小（P=0.001）[11]。但另一方面，奈達(dá)鉑的價(jià)格遠(yuǎn)高于順鉑。為幫助臨床優(yōu)選更具成本-效果的治療方案，本研究通過(guò)建立Markov模型，對(duì)ND方案與CD方案治療晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的健康效用值進(jìn)行測(cè)量，并測(cè)算兩種治療方案的成本，從而比較兩者的成本-效果，旨在為臨床選擇更具經(jīng)濟(jì)性的一線治療方案、降低患者費(fèi)用負(fù)擔(dān)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

臨床資料數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)ND方案對(duì)比CD方案治療晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的Ⅲ期RCT[10]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）組織學(xué)檢查為鱗狀細(xì)胞NSCLC;（2）按照國(guó)際癌癥控制聯(lián)盟（TNM）分類（第6版）分期為ⅢB/Ⅳ期或不適合放射治療的術(shù)后復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC;（3）既往無(wú)化療史，并具有可評(píng)估的病變;（4）年齡20～74歲;（5）無(wú)主要器官功能衰竭;（6）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>3×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109個(gè)/L，血紅蛋白>90 g/L，血小板計(jì)數(shù)>100×109個(gè)/L，總膽紅素<34 mmol/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶均低于100 IU/L，肌酐清除率>1 mL/s;動(dòng)脈氧分壓>8 kPa，血氧飽和度>90%;預(yù)計(jì)生存期至少為3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）癥狀性腦轉(zhuǎn)移或需要使用類固醇或抗驚厥藥治療的腦轉(zhuǎn)移患者;（2）非原發(fā)性肺癌者;（3）上腔靜脈綜合征患者;（4）心包積液、胸腔積液或腹水者;（5）接受治療后2周內(nèi)對(duì)骨和腦等轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行了姑息性放射治療者;（6）伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥者，包括無(wú)法控制的高血壓或糖尿病、活動(dòng)性胃病、脊髓出血、心血管疾病控制不良、活動(dòng)性感染、間質(zhì)性肺炎、胸片上有明顯陰影等;（7）處于妊娠及哺乳期的患者。

1.3 治療方案

兩組患者分別給予ND方案和CD方案治療：ND方案組患者于每周期開(kāi)始的第1天靜脈滴注奈達(dá)鉑100 mg/m2+多西他賽60 mg/m2;CD方案組患者則于每周期開(kāi)始的第1天靜脈滴注順鉑80 mg/m2+多西他賽60 mg/m2。兩種治療方案均以每3周為1個(gè)周期，共治療4～6個(gè)周期（或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的ADR）。

1.4 臨床結(jié)果比較

ND組和CD組患者的中位OS分別為13.6個(gè)月和11.4個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.81，95%置信區(qū)間（CI）（0.65，1.02）]，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為4.9個(gè)月和4.5個(gè)月[HR=0.83，95%CI（0.67，1.04）];主要Ⅲ～Ⅳ級(jí)ADR有粒細(xì)胞缺乏癥、白細(xì)胞減少癥和感染等，詳見(jiàn)表1。

1.5 模型的建立

本研究采用TreeagePro 2011 V1.0軟件建立Markov模型。根據(jù)疾病發(fā)展過(guò)程，將晚期或復(fù)發(fā)性肺鱗狀細(xì)胞NSCLC患者接受ND或CD方案后的疾病狀態(tài)分為無(wú)進(jìn)展（PFS）、進(jìn)展（PD）和死亡（Death）等3種健康狀態(tài)，并設(shè)定進(jìn)入Death必經(jīng)過(guò)PD，且過(guò)程不可逆。每個(gè)循環(huán)中假設(shè)每位患者只能處于1種Markov狀態(tài)，且患者從一個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)換到下一個(gè)狀態(tài)是根據(jù)概率隨機(jī)發(fā)生的，與患者進(jìn)入該狀態(tài)前所處的狀態(tài)無(wú)關(guān)。本研究設(shè)定3周為1個(gè)轉(zhuǎn)移周期，模擬期限設(shè)定為10年;并以每年3%的貼現(xiàn)率對(duì)未來(lái)的治療成本和效果同時(shí)進(jìn)行貼現(xiàn)。Markov模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

1.6 健康效用值和轉(zhuǎn)移概率確定

1.6.1 健康效用值及效果的確定 本研究通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)不同的狀態(tài)賦予不同的健康效用值：根據(jù)Gu X等[12]的研究，將PFS、PD、Death狀態(tài)的健康效用值分別設(shè)定為0.78、0.58、0;以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）作為效果衡量指標(biāo)，QALYs值等于患者剩余的生命年數(shù)乘以這段時(shí)間內(nèi)的健康效用值。本研究中效果包括PFS、PD兩種狀態(tài)的QALYs值。

1.6.2 轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算 基于DEALE原理[13]，先將時(shí)間長(zhǎng)度轉(zhuǎn)化為率，再將率轉(zhuǎn)化為概率。率轉(zhuǎn)化為概率的公式為：P=1-e-R，R=-ln0.5/（t/n）。式中，P為概率，R為率，t指發(fā)展到某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間，n為治療周期數(shù)。本研究的相關(guān)轉(zhuǎn)移概率如表2所示。

1.7 成本的確定

本研究從我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，以醫(yī)療費(fèi)用表示成本，貨幣為人民幣?？紤]到直接非醫(yī)療費(fèi)用和間接費(fèi)用因患者的個(gè)體差異較大難以準(zhǔn)確計(jì)算，故本研究只計(jì)算直接醫(yī)療費(fèi)用，即患者實(shí)際承擔(dān)的直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括治療藥物成本、住院及檢查成本、處理Ⅲ～Ⅳ級(jí)ADR的成本[根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心（NCI）的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，可將化療方案的ADR分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)程度較輕，臨床一般不需干預(yù);Ⅲ～Ⅳ級(jí)程度較重，需要臨床干預(yù)及處置;Ⅴ級(jí)為死亡[14]]?；颊叩乃幤焚M(fèi)用、檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用等相關(guān)數(shù)據(jù)來(lái)源于我院信息系統(tǒng)（HIS）。ADR通過(guò)咨詢相關(guān)臨床專家確定處理方案。

1.8 成本-效果分析

本研究基于所建立的Markov模型對(duì)2種方案進(jìn)行成本-效果分析，并計(jì)算增量成本-效果比（ICER）。以CD方案組為參照，ND方案組相對(duì)于前者的ICER=（CND-CCD）/（END-ECD）（式中，CND和CCD分別表示ND方案組和CD方案組的成本;END和ECD分別表示ND方案組和CD方案組對(duì)應(yīng)的QALYs值）。將得到的ICER值與患者個(gè)人支付意愿閾值（WTP）進(jìn)行比較，以確定所考察的方案是否具有經(jīng)濟(jì)性。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦[15]：對(duì)于發(fā)展中國(guó)家，ICER<3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時(shí)，該方案具有成本-效果;當(dāng)ICER>3倍人均GDP時(shí)，則該方案不具有成本-效果。本研究以3倍人均GDP為WTP。我國(guó)2018年人均GDP為64 644.00元（數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)家統(tǒng)計(jì)局官方網(wǎng)站，http：//www.stats.gov.cn），因此本研究WTP為193 932.00元/QALYS。

1.9 敏感性分析

為了評(píng)估不確定因素對(duì)模型結(jié)果的影響，本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，以評(píng)價(jià)結(jié)果的不確定性。采用TreeagePro 2011 V1.0軟件進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性設(shè)定相關(guān)變量變化范圍為80%～120%，其結(jié)果用龍卷風(fēng)圖表示;概率敏感性分析采用MonteCarlo模擬，運(yùn)行次數(shù)為10 000次，其結(jié)果以成本-效果可接受曲線圖表示。

2 結(jié)果

2.1 成本測(cè)算結(jié)果

本研究中的成本包括每月的化療藥物成本、其他治療藥物及醫(yī)療器材成本、住院費(fèi)用、Ⅲ～Ⅳ級(jí)ADR處理費(fèi)用以及檢查費(fèi)用等。對(duì)兩種治療方案的Markov決策樹(shù)模型進(jìn)行回乘分析，結(jié)果ND方案組患者PFS狀態(tài)的成本為29 820.14元，PD狀態(tài)的成本為16 376.14元，總成本為46 196.28元;CD方案組患者PFS狀態(tài)的成本為25 618.49元，PD狀態(tài)的成本為11 081.78元，總成本為36 700.28元，詳見(jiàn)表3。

2.2 成本-效果分析結(jié)果

ND方案相對(duì)于CD方案的ICER為86 060.76? ?元/QALYs，低于WTP（193 932.00元/QALYs），詳見(jiàn)表4。這表明相對(duì)于CD方案，ND方案更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。

2.3 敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果見(jiàn)圖2[圖中，PFS1、PFS2分別表示ND、CD方案組的PFS;cPD1、cPD2分別表示ND、CD方案組PD狀態(tài)的成本;cTest1、cTest2分別表示ND、CD方案組的檢查費(fèi)用;uPD、uPFS分別表示PD與PFS狀態(tài)的效用值;cDocetaxel1、cDocetaxel2分別表示ND、CD方案組多西他賽的費(fèi)用;cPICC1、cPICC2分別表示ND、CD方案組的外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）費(fèi)用;cAE1、cAE2分別表示ND、CD方案組的ADR處理費(fèi)用;cNedaplatin表示奈達(dá)鉑費(fèi)用;cCisplatin表示順鉑費(fèi)用;cHospital1、cHospital2分別表示ND、CD方案組的住院費(fèi)用]。由圖2可見(jiàn)，兩組患者的PFS對(duì)結(jié)局指標(biāo)ICER值的影響最大。概率敏感性分析提示，隨著我國(guó)人均GDP的增長(zhǎng)，ND方案具有成本-效果優(yōu)勢(shì)的概率逐漸升高，詳見(jiàn)圖3。單因素敏感性分析和概率敏感性分析結(jié)果均顯示，“2.3”項(xiàng)下成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

目前，鉑類聯(lián)合其他藥物被廣泛用于NSCLC患者的一線治療，隨著含第三代鉑類藥物化療方案的推出，其高昂的治療費(fèi)用迫使臨床需要篩選出最具成本-效果的化療方案，以減輕患者及社會(huì)的用藥負(fù)擔(dān)。奈達(dá)鉑是新一代鉑類抗腫瘤藥物，其特點(diǎn)是水溶性好、毒副作用小、抗癌譜廣，且無(wú)腎毒性和神經(jīng)毒性，胃腸道反應(yīng)也較輕，患者具有較好的耐受性，但其單藥成本遠(yuǎn)高于順鉑[6]。本研究臨床資料來(lái)自一項(xiàng)亞洲晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的高質(zhì)量RCT研究[10]，該研究結(jié)果顯示，ND方案可以作為晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞NSCLC一線治療的替代方案。但關(guān)于奈達(dá)鉑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，目前國(guó)內(nèi)外研究較少。為了進(jìn)一步對(duì)比兩種方案的經(jīng)濟(jì)性，本研究通過(guò)建立Markov模型進(jìn)行了成本-效果分析，結(jié)果顯示ND方案的成本高于CD方案，但I(xiàn)CER為86 327.27元/QALYs，低于WTP，表明相比CD方案，ND方案更具成本-效果優(yōu)勢(shì)。在臨床使用過(guò)程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切關(guān)注患者的病理特征，因?yàn)槟芜_(dá)鉑胃腸道及腎毒性雖較小，適合用于順鉑不能耐受的老年患者，但是其骨髓抑制較順鉑強(qiáng)烈，血小板較低的患者則不宜使用[10]。另外，本研究結(jié)果還提示，肺癌治療過(guò)程中檢查費(fèi)用占比較大，這也是肺癌患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大的原因之一。

本研究存在一定的局限性，例如在分析時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移概率和成本作了若干假設(shè)，也沒(méi)有對(duì)所有患者治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的劑量調(diào)整情況作考慮;其次，本研究的臨床資料來(lái)自國(guó)外研究，其受試人群與我國(guó)患者也存在一定差異。因此，本研究的成本-效果結(jié)論應(yīng)用于真實(shí)世界場(chǎng)景時(shí)可能會(huì)存有偏倚，今后可進(jìn)一步開(kāi)展真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究以對(duì)本研究結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-06-24 修回日期：2020-01-16）

（編輯：孫 冰）