李先芳 林 璋

（福建省老年醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建 福州 350001）

心臟結(jié)構(gòu)變化或者功能障礙會(huì)導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損，進(jìn)而促使慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的發(fā)生[1]。在我國(guó)，CHF發(fā)病率高達(dá)1.3%[2]，而且預(yù)后較差，5年生存率較低。隨著老齡化社會(huì)的來臨，CHF發(fā)病率及病死率將逐年升高，已經(jīng)成為醫(yī)療難題。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南（European Society of Cardiology，ESC）根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）水平，將CHF分為射血分?jǐn)?shù)下降性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭[3]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性心肌損害和缺血性心肌損害，會(huì)促進(jìn)CHF的發(fā)生和進(jìn)展，所以T2DM患者CHF的發(fā)病率顯著高于非糖尿病患者[4]。達(dá)格列凈是一種新型的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑，主要功效為降糖作用。近年來研究證實(shí)，達(dá)格列凈不僅可以降低血糖，還可以改善冠心病和心力衰竭等患者的心功能[5]。研究表明達(dá)格列凈可顯著降低糖尿病患者的心力衰竭住院率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究選取以老年HFrEF合并T2DM患者為研究對(duì)象，應(yīng)用達(dá)格列凈進(jìn)行藥物治療，探索其在治療老年HFrEF合并T2DM患者的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1月至2020年7月在我院診斷為HFrEF的102例老齡合并T2DM患者作為研究對(duì)象，其中HFrEF的基礎(chǔ)病因構(gòu)成為缺血性心臟病63例（62%），擴(kuò)張型心肌病16例（16%），高血壓性心臟病23例（22%）。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為試驗(yàn)組（n=52）和對(duì)照組（n=50）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲且伴有T2DM患者的HFrEF患者；②目前未接受HFrEF標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心力衰竭；②估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGRF）＜45 mL/（min·1.73 m2）；③糖尿病急性并發(fā)癥患者；④嚴(yán)重心臟瓣膜病、心律失?；蛐陌膊』颊撸虎莅┌Y相關(guān)患者；⑥先天性心臟?。虎哔Y料不全患者；⑧不同意入組和不配合患者。本次研究所有入組患者均簽署知情同意書，并經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 兩組均給予標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范心力衰竭治療方案，即若無禁忌證，均給予神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑藥物，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑等藥物治療，其他治療根據(jù)患者實(shí)際情況給予利尿、降壓、抗血小板聚集和降糖等治療。降糖方案根據(jù)患者血糖情況使用適量的二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、DPP4抑制劑及胰島素等。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上口服達(dá)格列凈（阿斯利康公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170039），每次5 mg，每日1次。治療過程中第1個(gè)月每2周復(fù)查腎功和電解質(zhì)，后期每月復(fù)查腎功和電解質(zhì)。關(guān)注藥物不良反應(yīng)，主要包括腎功能受損、尿路感染、生殖器真菌感染和低血壓、低血糖等。第12周試驗(yàn)結(jié)束，行心力衰竭相關(guān)指標(biāo)、血糖生化指標(biāo)和心臟彩超檢測(cè)。治療過程中出現(xiàn)下述情況之一則退出研究：①治療過程中出現(xiàn)腎功能不全或出現(xiàn)其他不良反應(yīng)無法耐受患者；②依從性較低的患者；③因客觀原因?qū)е聼o法配合治療的患者；④隨訪丟失而導(dǎo)致資料不全者。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組治療前后心力衰竭指標(biāo)如氨基末端腦鈉尿肽（N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP）和6 min步行距離（6 minute walking distance,6MWD）。②兩組治療前后糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）和eGFR。③兩組治療前后心臟彩超主要參數(shù)，包括左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVSd）和LVEF。由專業(yè)心臟彩超醫(yī)師進(jìn)行操作并測(cè)量LVDd、LVSd和LVEF等參數(shù)。④藥物不良反應(yīng)觀察，觀察試驗(yàn)組藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，t檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料的比較 兩組基線資料比較分析，發(fā)現(xiàn)兩組患者在性別比例、平均年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、平均心率、收縮壓、舒張壓、LDL-C、HbA1c和eGFR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料的比較

2.2 兩組血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比較 治療前NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平在兩組患者的比較均無明顯差異（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者NT-proBNP、HbA1c水平均較對(duì)照組低（均P＜0.05），而6MWD水平顯著較對(duì)照組高（P＜0.05）；而eGFR水平在兩組之間無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組LVDd、LVSd和LVEF的比較 心臟彩超結(jié)果顯示，治療前LVDd、LVSd和LVEF在兩組之間無明顯差異。經(jīng)治療后，兩組患者LVDd和LVSd較基線水平均顯著降低，而LVEF顯著提高（均P＜0.05）；且試驗(yàn)組LVDd、LVSd水平顯著低于對(duì)照組，LVEF水平顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表3。

表2 兩組血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比較（）

表2 兩組血清NT-proBNP、6MWD、HbA1c和eGFR水平的比較（）

注：NT-proBNP：氨基末端腦鈉尿肽；6MWD：6 min步行距離；HbA1c：糖化血紅蛋白；eGFR：估測(cè)的腎小球?yàn)V過率；a與同組治療前相比，P＜0.05。

表3 兩組治療前后LVDd、LVSd、LVEF的比較（）

表3 兩組治療前后LVDd、LVSd、LVEF的比較（）

注：LVDd：左室舒張末期內(nèi)徑；LVSd：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；與同組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 藥物不良反應(yīng)觀察 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療12周期間，進(jìn)行定期門診隨訪，定期檢查腎功能和電解質(zhì)，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者血壓、血糖和心電圖等相關(guān)指標(biāo)。試驗(yàn)組治療期間有4例患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，均屬于聯(lián)合胰島素治療患者，根據(jù)臨床實(shí)際情況，調(diào)整胰島素劑量，血糖回升，低血糖反應(yīng)不再出現(xiàn)。對(duì)照組患者治療期間均無低血糖反應(yīng)。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者均無出現(xiàn)腎功能受損、低血壓、尿路感染和生殖器真菌感染等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，表明達(dá)格列凈在治療高齡合并T2DM的HFrEF患者具有較好的安全性。

3 討 論

高齡合并T2DM的HFrEF患者由于在治療過程中，容易并發(fā)藥物不良反應(yīng)，患者用藥依從性較低，使其難以獲得穩(wěn)定的臨床治療效果。達(dá)格列凈除降糖作用外，還具有促進(jìn)尿鈉排泄、減輕體質(zhì)量和水鈉潴留、抗炎、拮抗交感系統(tǒng)等作用，對(duì)心腎具有明顯的保護(hù)作用[7]。研究表明，達(dá)格列凈可以明顯減少心力衰竭惡化的復(fù)合終點(diǎn)，尤其是對(duì)于HFrEF的心力衰竭患者，達(dá)格列凈具有明顯的改善心功能作用[8]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了達(dá)格列凈對(duì)合并T2DM的老年HFrEF人群具有保護(hù)作用。

NT-proBNP 是腦鈉肽前體產(chǎn)物，可以作為心力衰竭的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，其表達(dá)水平高低與心力衰竭的不良事件及再住院率呈明顯正相關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果表明，達(dá)格列凈聯(lián)合心力衰竭基礎(chǔ)藥物治療合并T2DM的HFrEF患者12周后，患者的心力衰竭標(biāo)志物NT-proBNP顯著低于對(duì)照組，表明達(dá)格列凈可以使老年合并有T2DM的HFrEF患者在心力衰竭常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步受益，改善患者心力衰竭的癥狀。試驗(yàn)組6MWT距離與對(duì)照組相比，顯著提高，進(jìn)一步驗(yàn)證了在治療老年合并有T2DM的HFrEF患者上，達(dá)格列凈聯(lián)合心力衰竭常規(guī)藥物治療比單獨(dú)心力衰竭常規(guī)藥物治療更有效。此外，本研究結(jié)果還表明達(dá)格列凈聯(lián)合心力衰竭基礎(chǔ)藥物治療12周后對(duì)老年合并有T2DM的HFrEF患者的血糖生化指標(biāo)和心功能參數(shù)均都具有改善趨勢(shì)，表明達(dá)格列凈除具有降血糖作用外，還可以改善心功能，提高活動(dòng)耐量。本次試驗(yàn)中，雖然有4例低血糖現(xiàn)象，但是經(jīng)調(diào)整胰島素劑量后均無再發(fā)生，所以考慮低血糖現(xiàn)象可能與胰島素藥物使用相關(guān)，表明達(dá)格列凈治療，具有良好的安全性。上述結(jié)果與達(dá)格列凈在其他類型心力衰竭的治療類似[11-12]。

本研究在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的心力衰竭治療方案基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈降糖藥物治療合并T2DM的老年HFrEF患者，結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后較對(duì)照組LVDd、LVSd顯著下降，LVEF顯著提高。這表明達(dá)格列凈可以改善左室重構(gòu)，提高心功能。心肌重構(gòu)是CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制之一，心肌收縮蛋白表達(dá)存在異?？赡軐?dǎo)致結(jié)構(gòu)性心肌重塑和CHF的發(fā)生[13]。另有文獻(xiàn)表明，CHF中伴隨著很低但是非正常水平的心肌細(xì)胞凋亡[14]。達(dá)格列凈可以改善心肌細(xì)胞重構(gòu)，從而起到保護(hù)心臟的作用。張艷等[14]發(fā)現(xiàn)在心肌纖維化損傷小鼠模型中，達(dá)格列凈可以緩解心肌細(xì)胞炎癥，改善因高脂喂養(yǎng)而引起的心肌纖維化重構(gòu)和心功能損傷。在腹主動(dòng)脈縮窄小鼠模型中，達(dá)格列凈可以抑制心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到心臟保護(hù)作用[15-16]。而臨床研究表明達(dá)格列凈可降低核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3/凋亡相關(guān)微粒蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3/apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，NLRP3/ASC）炎性體的激活，從而預(yù)防T2DM小鼠糖尿病性心肌病的發(fā)展[17]。

達(dá)格列凈不僅能夠有效降糖，而且能夠抑制心室重構(gòu)，從而改善HFrEF患者心功能。這些結(jié)果表明達(dá)格列凈對(duì)于治療合并T2DM的老年HFrEF患者具有較好的療效，值得臨床上推廣。但本研究仍有些局限性，如患者隨訪時(shí)間較短，導(dǎo)致缺少心血管終點(diǎn)事件的觀察；樣本量較少及樣本來源于單中心，達(dá)格列凈如何改善心力衰竭癥狀的具體機(jī)制還需要基礎(chǔ)試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步探索。