黃蓉，王婷， 魏雯，黃建青，陳晶玲，王福珍，涂梅，陳杭菊

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建龍巖 364000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院眼科，福建龍巖 364000；3.福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院腎內(nèi)科，福建龍巖 364000

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）與糖尿病腎?。―N）是嚴(yán)重影響糖尿病患者生活質(zhì)量最常見的兩種微血管并發(fā)癥，二者在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有一定的相關(guān)性[1-2]，但在臨床上卻表現(xiàn)為起病隱襲、非同步性，早期不易察覺，易使臨床醫(yī)師漏診。 新近研究[3-4]表明尿泛素-核糖體融合蛋白52（ubiquitin-52 ribosome fusion protein，UbA52）是一個(gè)較新的標(biāo)記物可作為早期DN 的診斷指標(biāo)，UbA52 亦可能參與了DR 的發(fā)展進(jìn)程[5]。該研究旨在通過對(duì)該院2016 年1 月—2019 年12 月內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科、眼科住院的264 例2 型糖尿病患者進(jìn)行尿UbA52的檢測(cè)，比較不同程度糖尿病視網(wǎng)膜病變患者尿UbA52的變化情況， 以探討尿UbA52 與DR 發(fā)生、 發(fā)展的關(guān)系，判定尿UbA52 是否可作為預(yù)測(cè)DR、DN 發(fā)生發(fā)展的一個(gè)臨床生物指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集龍巖市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科、眼科住院的2 型糖尿病患者共264 例。 所有患者均符合1999 年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組（2014 年）我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南的二型六期分期法[7]，將所有研究對(duì)象分為非DR 組（無視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者）50 例、NPDR（背景型糖尿病視網(wǎng)膜病變）組156 例、PDR（增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變）組58 例，NPDR 組根據(jù)病變分期情況細(xì)分為3 個(gè)亞組：NPDR1 組（背景型Ⅰ期）、NPDR2 組（背景型Ⅱ期）、NPDR3 組（背景型Ⅲ期），各52 例。同時(shí)選取該院體檢中心的健康體檢者為對(duì)照組，共100 名。 該研究取得該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均知情同意留取血尿標(biāo)本，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡均≥18 歲，血肌酐（Scr）均＜265 μmol/L。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并發(fā)熱、急慢性感染、慢性心肺功能不全、妊娠期、腫瘤性疾病者；糖尿病腎病患者血Scr≥265 μmol/L 者；高血壓腎病、原發(fā)性腎小球腎炎、 原發(fā)性腎病綜合征等其他原因所致腎損害者；健康對(duì)照組合并有糖尿病、高血壓病、腎臟病、眼底病變、肝臟病變等患者。

1.2 方法

所有糖尿病患者均由眼科醫(yī)師散瞳后行眼底熒光照影檢查。 所有對(duì)象均空腹8～10 h 后于清晨采集外周靜脈血，檢測(cè)空腹血糖、血脂、肝腎功能、血CysC，并采集清晨首次清潔中段尿5 mL，在2 000 r/min 的離心機(jī)中離心20 min，分離得上清液，所有標(biāo)本均在-20℃冰箱保存，保存過程中如有沉淀，需再次離心。 所有檢測(cè)，包括尿白蛋白與尿肌酐比值（ACR）、血CysC、尿微量白蛋白（Alb）、尿UbA52 等均由檢驗(yàn)科同一檢驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行操作。尿UbA52 采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)，UbA52 ELISA KIT 由上海豐壽實(shí)業(yè)有限公司提供，實(shí)驗(yàn)步驟操作按試劑盒說明書進(jìn)行。 記錄所有研究對(duì)象的糖尿病史、性別、年齡，測(cè)量其身高、體重、腰圍、臀圍,測(cè)兩次血壓取平均收縮壓(SBP)、平均舒張壓(DBP)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；符合正態(tài)性、方差齊條件，多組間比較采用單因素方差分析（one-Way ANOVA），多重比較采用LSD 方法；計(jì)數(shù)資料比采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用等級(jí)相關(guān)系數(shù)Spearman 秩相關(guān)分析。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料比較

各組在性別比例、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組除外，其余各組組間的病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 見表1。

2.2 各組腎損害指標(biāo)水平與對(duì)照組比較

各組腎損害指標(biāo)中，尿ACR、尿ALB、血CysC 及血Scr 均只在NPDR3 組和PDR 組與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 而尿UbA52 除非DR 組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余各組組間均數(shù)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），再進(jìn)一步做LSD 多重比較顯示，NPDR1 組、NPDR2 組、NPDR3組及PDR 組各組間均數(shù)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），從均值上看，隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的加重，各組尿UbA52 的均數(shù)逐漸升高。 見表2。

表1 各組臨床資料比較

表2 各組腎損害指標(biāo)水平與對(duì)照組的比較（±s）

表2 各組腎損害指標(biāo)水平與對(duì)照組的比較（±s）

注： *組間LSD 法多重比較，P＜0.05

指標(biāo)對(duì)照組（n=100）非DR 組（n=50）NPDR1 組（n=52）NPDR2 組（n=52）NPDR3 組（n=52）PDR 組（n=58）F 值 P 值尿ACR（mg/g）尿Alb（mg/24 h）血CysC（mg/L）血Scr（μmol/L）尿UbA52（ng/mL）18.27±6.65 20.40±4.56 0.68±0.28 66.32±8.95 1.68±0.14 16.41±7.56 20.18±5.12 0.72±0.35 69.45±10.30 1.84±0.26 20.34±8.45 26.43±3.25 0.76±0.42 70.46±7.98（2.75±1.39）*28.32±4.64 32.41±3.68 0.81±0.25 72.78±9.65（3.76±1.55）*（86.78±13.25）*（64.42±16.35）*（1.34±0.55）*（76.47±4.63）*（4.95±1.25）*（116.98±14.75）*（126.41±44.65）*（1.88±0.46）*（136.46±33.25）*（6.40±0.65）*21.086 13.134 5.118 18.213 16.303 0.003 0.001 0.012<0.001<0.001

表3 尿UbA52 水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)分析

2.3 尿UbA52 水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)分析

將264 例糖尿病患者的尿UbA52 根據(jù)4 分位距分為4 個(gè)等級(jí)，采用Spearman 秩相關(guān)分析方法探討尿UbA52與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度之間的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示Spearman 秩相關(guān)系數(shù)為0.681，呈顯著正相關(guān)（P＜0.001）。見表3。

3 討論

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)已成為4 大致盲原因之一，而糖尿病腎?。―N）則將是我國導(dǎo)致終末期腎病的首位原因，對(duì)糖尿病患者危害極大，因而如何對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)成為眼科、內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的問題。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明，DN 和DR 的發(fā)生、發(fā)展有共同的發(fā)病機(jī)制，如高血糖所致的氧化應(yīng)激[8]、炎癥因子[9]、血流動(dòng)力學(xué)的異常[10]、多元醇代謝異常、晚期糖基化終末產(chǎn)物[11]以及遺傳易感等。遺憾的是二者各自早期診斷篩查指標(biāo)無共性，雖有研究報(bào)道尿微量白蛋白、尿蛋白排泄率及尿蛋白/肌酐比值（ACR）與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)，但對(duì)預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生價(jià)值有限，而且蛋白尿也不能完全反映腎臟的損害，也可能與攝入蛋白質(zhì)增多、應(yīng)激、高血壓病等慢性疾病等影響有關(guān)，故存在一定的缺陷，導(dǎo)致兩者在臨床上表現(xiàn)出非同步性，有的2 型糖尿病患者有視網(wǎng)膜病變但無蛋白尿，有的出現(xiàn)了蛋白尿但無視網(wǎng)膜病變， 故而常使臨床醫(yī)師漏診其一。

UbA52 是一種泛素核糖體融合蛋白，與血糖升高水平呈正相關(guān)[5]，在正常人群中表達(dá)呈低水平，研究顯示UbA52 幾乎表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞中。文獻(xiàn)[12]提出尿UbA52 對(duì)DN 診斷的靈敏度大于腎小球?yàn)V過率、SCr、尿視黃醇結(jié)合蛋白、尿微量清蛋白等傳統(tǒng)腎損害指標(biāo)，因此UbA52 是一個(gè)目前較新的標(biāo)記物可作為早期DN的診斷指標(biāo)。 另外重要的是，亦有研究[13]顯示UbA52 參與糖尿病及DN 發(fā)生的作用途徑，導(dǎo)致微小血管病變，故在微血管并發(fā)癥的發(fā)展進(jìn)程中起了至關(guān)重要的作用。因此UbA52 也可能參與了DR 的進(jìn)程，故作為一個(gè)可能與糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等微血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)的指標(biāo)。

該研究通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析顯示， 隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的加重，尿ACR、尿Alb、血CysC 及血Scr均只在NPDR3 組和PDR 組與正常對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），也就意味著這些反應(yīng)腎損害的指標(biāo)僅在視網(wǎng)膜病變程度較嚴(yán)重時(shí)才出現(xiàn)異常，與視網(wǎng)膜病變程度不平行，相關(guān)性較低；而尿UbA52 在NPDR1組、NPDR2 組、NPDR3 組及PDR 組與對(duì)照組均有差異，各組間的均數(shù)隨視網(wǎng)膜病變程度的加重而逐漸升高，提示其與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈現(xiàn)較好的平行關(guān)系。 再將264 例研究對(duì)象的尿UbA52 根據(jù)4 分位距分為4 個(gè)等級(jí)，采用Spearman 秩相關(guān)分析方法探討尿UbA52與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度之間的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示Spearman 秩相關(guān)系數(shù)為0.681，也進(jìn)一步提示尿UbA52與糖尿病視網(wǎng)膜病變程度具有較強(qiáng)的相關(guān)性，故推斷尿UbA52 是可作為預(yù)測(cè)DR 及DN 發(fā)生發(fā)展的一個(gè)臨床生物指標(biāo)， 并且其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于尿ACR、 尿Alb、血CysC、血Scr 等臨床常見指標(biāo)[14-15]。 由于尿標(biāo)本易于取得，患者免于反復(fù)抽血，尿UbA52 檢測(cè)方法成熟，故不失為一個(gè)無創(chuàng)、靈敏、特異度高的標(biāo)記物，易于臨床推廣。 對(duì)糖尿病患者進(jìn)行尿UbA52 檢測(cè)也許就能方便臨床醫(yī)師對(duì)糖尿病人群同時(shí)進(jìn)行DR、DN 的早期篩查、診斷、防治，避免漏診，延誤病情。