賈小洲, 李燕平，宋紅波，劉正穩(wěn)

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndromes, HFRS)是由漢坦病毒屬病毒引起的以嚙齒類動物為主要傳染源的自然疫源性疾病[1-3]，是我國特別是陜西省秦嶺北麓常見的急性病毒性傳染病。本病的主要臨床特征為發(fā)熱、出血、低血壓休克及腎臟損害，具有病情變化快、致死率高等特點[4-5]。在臨床工作中，引起本病死亡的主要原因為多種并發(fā)癥的出現(xiàn)，其中尤以并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)最為兇險。由于HFRS的基本病理變化為全身微小血管的彌散性損害，因而絕大多數(shù)HFRS患者伴有或輕或重的凝血—抗凝血機制的激活或異常。因此，及時準確地診斷HFRS并發(fā)DIC患者，對臨床采取有效治療措施、降低病死率具有重要的意義[6]。但是，目前國內(nèi)外對DIC的診斷沒有明確的、準確性高的參考指標，對HFRS合并DIC早期診斷指標的研究是臨床亟待解決的問題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年1月—2018年12月西安交通大學附屬西安市第八醫(yī)院收治腎綜合征出血熱患者60例，依據(jù)DIC評分高低分為A組(DIC評分4～6分,n=19)、B組(DIC評分7～9分,n=27)、C組(DIC評分10～12分,n=14)。3組患者性別、年齡、病程、入院體溫、頭痛、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、家族史等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性， 見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者或家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標準 (1)診斷標準：腎綜合征出血熱參考腎綜合征出血熱診斷標準[7]。①發(fā)熱期，除發(fā)熱外主要表現(xiàn)有全身中毒癥狀、毛細血管損傷和腎損害征；②低血壓休克期，一般發(fā)生于第4～6病日，遲者可于第9病日左右出現(xiàn)，多數(shù)患者在發(fā)熱末期或熱退同時出現(xiàn)血壓下降，少數(shù)在熱退后發(fā)生休克；③少尿期，少尿期是繼低血壓休克期而出現(xiàn)，尿量<500 ml/24 h為少尿，<50 ml/24 h為無尿；④多尿期，此期為新生的腎小管重吸收功能尚未完善，并且尿素氮等潴留物質(zhì)引起高滲性利尿作用，使尿量明顯增加；⑤恢復期，經(jīng)多尿期后，尿量恢復為2 000 ml/d左右。(2)納入標準：①明確診斷腎綜合征出血熱；②年齡18～75歲。(3)排除標準：①原發(fā)性肝腎功能不全；②心腦肺功能不全；③骨髓抑制；④其他感染；⑤惡性腫瘤。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 DIC評分：由同一名醫(yī)師根據(jù)中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)(CDSS)[6]，對全部患者進行DIC評分,得分越高，說明越容易發(fā)生DIC或已經(jīng)發(fā)生DIC。

1.3.2 凝血功能檢測：于發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期清晨空腹抽取患者肘靜脈血5 ml，離心留取上層血清，使用ELISA法檢測人凝血酶原片段F1+2(human prothrombin fragment F1+2, F1+2)、纖維蛋白肽A (fibrin peptide A, FPA)、纖維蛋白肽B(fibrin peptide B, FPB)。

表1 3組患者臨床資料比較

2 結(jié) 果

2.1 3組DIC評分比較 DIC評分A組為(4.53±0.70)分，B組為(8.22±0.80) 分，C組為(11.00±0.78) 分，3組比較，C組>B組>A組，差異均有統(tǒng)計學意義(F=299.64，P=0.000)。

2.2 3組凝血指標比較 在不同時期，血清F1+2、FPA、FPB水平整體比較，C組>B組>A組(P<0.01)；在發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、恢復期C組血清中F1+2均高于B組(P<0.05)。與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期比較，3組患者多尿期和恢復期血清F1+2、FPA、FPB水平均呈下降趨勢(F=27.484、25.389、29.473、31.047、28.758、26.784、30.852、27.575、16.949，P均=0.000)。3組患者血清中F1+2顯著下降時期均集中于多尿期和恢復期，見表2～4。

2.3 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，腎綜合征出血熱患者DIC評分與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期血清F1+2、FPA、FPB均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表5。

3 討 論

腎綜合征出血熱是一種危重疾病，DIC是導致其死亡的重要因素，早期預測腎綜合征出血熱發(fā)生DIC，對患者具有重要意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎綜合征出血熱患者DIC評分與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期血清中F1+2、FPA、FPB均呈正相關(guān)。

表5 不同分期HFRS患者DIC評分與F1+2、FPA、FPB的相關(guān)性分析

DIC主要的病理基礎(chǔ)在于各種病因(如嚴重感染性疾病、惡性腫瘤、產(chǎn)科疾病、外科大手術(shù)及嚴重創(chuàng)傷等)所引起的微血管體系損傷[8-9]。盡管DIC的發(fā)病機制非常復雜，但始終是以凝血酶生成為中心關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10-12]?，F(xiàn)已明確凝血酶生成的起始環(huán)節(jié)在于內(nèi)源性或外源性凝血通路的激活。其中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)在于內(nèi)—外源性的凝血通路激活，通過一系列凝血因子的連鎖反應，最終作用于FⅩ，形成FⅩa。FⅩa在FⅤa和Ca2+存在的條件下，形成凝血酶原復合物。該復合物首先水解凝血酶原(FⅡ)分子精氨酸271-蘇氨酸272肽鍵，釋放出源于分子氨基酸的片段，即凝血酶原碎片1+2(F1+2)[13]。最終形成具有A、B 2條多肽鏈的凝血酶(FⅡa)。而凝血酶(FⅡa)先后裂解纖維蛋白原2條Aα鏈和2條Bβ鏈，相繼脫下含16個氨基酸殘基的纖維蛋白肽A和含14個氨基酸殘基的纖維蛋白肽B(即FPA和FPB)后形成纖維蛋白單體，單體間通過聚合、交聯(lián)最終形成非可溶性纖維蛋白，完成凝血過程[14-15]。目前普遍認為F1+2、FPA和FPB可作為體內(nèi)凝血過程激活的標志，國外學者研究顯示，血清中F1+2可以作為熱損傷患者DIC發(fā)生的預測因子，并發(fā)現(xiàn)血清中F1+2與DIC評分呈明顯正相關(guān)[16]。FPA是一種多肽產(chǎn)物，其升高可以有效反映凝血酶被激活及纖維蛋白形成，因此可以特異性反映凝血活性[17-18]。FPA水平升高，說明凝血活性增強，容易發(fā)生DIC。由上可見，目前研究已經(jīng)證實了F1+2、FPA和FPB可以作為DIC的預測指標，與本研究結(jié)果相符。本研究顯示，隨著DIC評分的增高，腎綜合征出血熱患者血清中F1+2、FPA和FPB逐漸升高，腎綜合征出血熱患者DIC評分與發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期、恢復期血清中F1+2、FPA、FPB均呈正相關(guān)(P<0.05)，說明血清中F1+2、FPA和FPB可以作為腎綜合征出血熱患者DIC發(fā)生的預測因子。

表2 3組患者不同時期血清F1+2水平比較

表3 3組患者不同時期血清FPA水平比較

表4 3組患者不同時期血清FPB水平比較

綜上所述，腎綜合征出血熱患者DIC評分與F1+2、FPA、FPB呈正相關(guān)，F(xiàn)1+2、FPA、FPB可能與DIC的發(fā)生有關(guān)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

賈小洲：設(shè)計研究方案，實施研究過程，分析試驗數(shù)據(jù)，論文撰寫；李燕平：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;宋洪波：臨床病例納入，資料搜集整理;劉正穩(wěn)：研究方案審核、試驗步驟指導、提供理論支持、論文審核