劉秋蘭 杜良琴 吳茂鋒

摘要：隨著基因檢測(cè)的普及，基因指導(dǎo)下個(gè)體化精準(zhǔn)治療成為進(jìn)一步提高靶向治療療效的有效途徑。培唑帕尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其療效與不良反應(yīng)的差異與相關(guān)基因多態(tài)性的關(guān)系日益受到關(guān)注。本文就培唑帕尼相關(guān)酶的基因多態(tài)性與其療效及所致不良反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：培唑帕尼;酪氨酸激酶抑制劑;基因多態(tài)性

【中圖分類號(hào)】R-0???? ?????? ?????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?????? ?????? ?????? 【文章編號(hào)】2107-2306（2020）01-156-02

[Abstract]? With the popularization of gene testing， personalized and precise treatment under the guidance of genes has become an effective way to further improve the efficacy of targeted therapy.Pazopanib is a multi-target tyrosine kinase inhibitor.In this paper， the genetic polymorphisms of various enzymes related to pazopanib and their effects on therapeutic effect and adverse reaction were reviewed.

[Keywords] pazopanib;Tyrosine kinase inhibitors;Gene polymorphism

培唑帕尼，又名帕唑帕尼（pazopanib）是一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。于2017年3月獲得中國(guó)CFDA批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的治療，培唑帕尼是FDA批準(zhǔn)用于治療多種不同組織學(xué)亞型軟組織肉瘤（STS）的第一個(gè)也是唯一一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑[1]。本文就基因多態(tài)性檢測(cè)用于評(píng)估培唑帕尼臨床應(yīng)用的療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行綜述。

1 基因多態(tài)性與療效

1.1 VEGFA、FGFR2基因

Bianconi M等[2]研究發(fā)現(xiàn)VEGFA 的SNPs與mRCC患者培唑帕尼治療應(yīng)答率及結(jié)局相關(guān);Xu CF等[3]發(fā)現(xiàn)： VEGFA -1498位點(diǎn)CC型RCC客觀緩解率33%低于TT型患者的51%。Vanmechelen M等[4]研究表明成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 （FGFR2）中的SNP與培唑帕尼治療RCC療效有關(guān)。

1.2 KDR、IL-8基因

KDR基因rs34231037位點(diǎn)為AG型的腎細(xì)胞癌患者培唑帕尼治療的應(yīng)答率低于AA型的患者[5]。IL-8基因單核苷酸多態(tài)性與轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌（ccRCC）獲得性耐藥機(jī)制相關(guān)，IL-8（rs1126647， rs4073）基因多態(tài)性與總生存率（OS）顯著相關(guān)[6]。

1.3 HIF1A、FLT4基因

HIF-1的過表達(dá)與腎細(xì)胞癌（RCC）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，結(jié)果提示HIF1A基因多態(tài)性與腎細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)和生存預(yù)后相關(guān)[7]。西班牙的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)培唑帕尼的療效以及患者的生存期可能與FLT4基因有關(guān)[8]。

1.4自噬基因（ATGs）

Santoni M等[9]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬基因SNPs與患者的無進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)。

2基因多態(tài)性與不良反應(yīng)

2.1 HFE基因

Xu CF等[10]發(fā)現(xiàn)HFE基因rs2858996/rs707889位點(diǎn)純合突變TT型的腎細(xì)胞癌的患者肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2 HLA-B、HLA-D基因

Xu CF等[11]研究表明HLA-B基因多態(tài)性與培唑帕尼引起的肝損有關(guān)，Xiang Q等[12]的分析顯示， HLA-DQA1*02：01、 HLA-DQB1*02：02、 HLA-DRB1*07：01基因型的患者肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.3 UGTs基因

Motzer RJ 等[13]研究顯示： UGT1A1基因純合子突變型（UGT1A1*28*28）的腎細(xì)胞癌患者培唑帕尼治療后高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.4 ABCG2基因

ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白rs2231142位點(diǎn)的多態(tài)性與培唑帕尼聯(lián)合辛伐他汀治療引起的肝損傷相關(guān)，突變型（TT與GT）的癌癥患者肝損傷的可能性加大。

3總結(jié)與展望

通過基因多態(tài)性檢測(cè)來預(yù)測(cè)癌癥患者對(duì)培唑帕尼的療效和不良反應(yīng)是臨床實(shí)施個(gè)體化治療及劑量調(diào)整的有效手段。由于現(xiàn)有的基因多態(tài)性檢測(cè)方法是比較復(fù)雜且價(jià)格相對(duì)昂貴，需要建立快速簡(jiǎn)便準(zhǔn)確的基因分型方法，使其適用于臨床眾多的患者或受試者進(jìn)行基因突變的檢測(cè);同時(shí)對(duì)大量受試者的篩查，獲得基因突變類型大數(shù)據(jù)，建立培唑帕尼療效及不良反應(yīng)與基因多態(tài)性關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)，指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] Lee? ATJ， Jones RL， Huang PH，et al.Pazopanib in advanced soft tissue sarcomas.Signal Transduct Target Ther. 2019 May 17;4：16.

[2]Bianconi M， Faloppi L， Loretelli C，et al.Angiogenesis genotyping in the selection of first-line treatment with either sunitinib or pazopanib for advanced renal cell carcinoma.Oncotarget. 2016 Jun 21;7（25）：37599-37607.

[3] Xu CF， Bing NX， Ball HA， et al.Pazopanib efficacy in renal cell carcinoma： evidence for predictive genetic markers in angiogenesis-related and exposure-related genes.J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29（18）：2557-64.

[4]Vanmechelen M， Lambrechts D， Van Brussel T，et al.Fibroblast Growth Factor Receptor-2 Polymorphism rs2981582 isCorrelated With Progression-free Survival and Overall Survival in Patients With Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib.Clin Genitourin Cancer. 2019 Apr;17（2）：e235-e246.

[5] Maitland ML， Xu CF， Cheng YC， Kistner-Griffin E， Ryan KA， Karrison TG， et al. Identification of a variant in KDR associated with serum VEGFR2 and pharmacodynamics of Pazopanib. Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research. 2015;21（2）：365–372.

[6]Xu CF， Johnson T， Garcia-Donas J， et al. IL8 polymorphisms and overall survival in pazopanib- or sunitinib-treated patients with renal cell carcinoma. British journal of cancer. 2015; 112（7）：1190–1198.

[7]Ferreira M， Teixeira A， Maurício J，et al.Hypoxia and renal cell carcinoma： The influence of HIF1A1772C/T functional genetic polymorphism on prognosis.Urol Oncol. 2017 Aug;35（8）：532.e25-532.

[8]Pazopanib in pretreated advanced neuroendocrine tumors： a phase II， open-label trial of the Spanish Task Force Group for Neuroendocrine Tumors （GETNE）. Ann Oncol. 2015 Sep;26（9）：1987-93.

[9]Santoni M， Piva F， De Giorgi，et al.Autophagic Gene Polymorphisms in Liquid Biopsies and Outcome of Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Anticancer Res. 2018 Oct;38（10）：5773-5782.

[10]Xu CF， Reck BH， Goodman V，et al.Association of the hemochromatosis gene with pazopanib-induced transaminase elevation in renal cell carcinoma.J Hepatol. 2011 Jun;54（6）：1237-43.

[11]Xu CF， Johnson T， Wang X， et al. HLA-B*57：01 Confers Susceptibility to Pazopanib-Associated Liver Injury in Patients with Cancer. Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016; 22（6）：1371–1377.

[12]Xiang Q， Zhang Z， Wu Y，et al.HLA Polymorphisms And TKI-Induced Liver Injury in Patients with Cancer： A Meta-analysis.J Cancer. 2019 May 21;10（10）：2161-2168.

[13]Motzer RJ， Johnson T， Choueiri T， et al. Hyperbilirubinemia in pazopanib- or sunitinib-treated patients in COMPARZ is associated with UGT1A1 polymorphisms. Annals of oncology ： official journal of the European Society for Medical Oncology. 2013; 24（11）：2927–2928.