薛蒙娜,王智永,王 媛，李彩霞

（1.蘭飛醫(yī)院，甘肅 蘭州 730070；2.蘭州市肺科醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046；3.蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

發(fā)熱呼吸道癥候群 (Febrile Respiratory Syndrome,FRS)指呼吸系統(tǒng)相關(guān)器官病變或功能紊亂時(shí)出現(xiàn)的癥狀集合，是一類以發(fā)熱呼吸道癥狀為主要臨床表現(xiàn)的疾病。其病原體復(fù)雜、流行廣泛、易感人群多[1]。不同病原體感染的臨床癥狀相似，表現(xiàn)為流涕、咽痛和肌肉酸痛等。在流行季節(jié)和高發(fā)地區(qū)，危重病人可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，甚至引起呼吸衰竭而導(dǎo)致死亡[2]。病毒大多存在于唾液并通過飛沫在空氣中傳播，經(jīng)由呼吸道感染易感人群。

FRS已成為當(dāng)前影響人類身體健康的主要疾病，并成為當(dāng)今世界流行的重大疾病。2010年全球死于急性呼吸道感染的患者達(dá)280萬例；2003年非典型肺炎（Severe actue respiratory syndrome,SARS），2009年甲型 H1N1流感、2012年中東呼吸綜合征 （Middle east respiratory syndrome,MERS）及當(dāng)前世界性爆發(fā)流行的新冠病毒肺炎（Corona Virus Disease 19,COVID-19）[3]等都是近年來危害較大的發(fā)熱呼吸道病毒性傳染病，其病毒結(jié)構(gòu)變異大、傳播途徑多、傳染性強(qiáng)，極易造成疾病暴發(fā)和流行。開展FRS病原流行規(guī)律、生物學(xué)檢測、傳播因素、特異性藥物開發(fā)及診療技術(shù)等預(yù)防治療方法的研究，全面構(gòu)建FRS公共衛(wèi)生共享網(wǎng)絡(luò)技術(shù)平臺(tái)，對高效快速防范和化解流行性疾病對人類健康的影響具有重要的意義。

1 發(fā)熱呼吸道癥候群病原體

FRS病原體包括病毒、真菌、細(xì)菌以及衣原體和支原體。在我國約90%以上的FRS是由病毒引起，目前至少有239個(gè)型別的病毒[4]。常見的病毒主要有流感病毒（Human Influenza Virus,FLU）、腺病毒（Human Adeno virus,HAdV）、呼吸道合胞病毒（Human respiratory syncytial virus HRSV）、偏肺病毒（Human metapneum virus,HMPV）、博卡病毒（Human Bocavims,HBoV）、副流感病毒（Human parainfluenza virus,HPIV）、鼻病毒 （Human rhinovirus,HRV）、冠狀病毒（Human coronavirus,HCoV）等。

1.1 流感病毒（FLU）

FLU有3種分型，主要通過空氣中的飛沫與感染者接觸傳播，具有高度傳染性。臨床癥狀主要以急性高燒和呼吸道癥狀為主，還易出現(xiàn)全身疼痛乏力，一般在秋冬季較為流行。臨床診療可采用干擾素、奧司他韋等藥物進(jìn)行治療。盡早發(fā)現(xiàn)流感患者并進(jìn)行隔離，以及對公共場所使用化學(xué)消毒劑進(jìn)行消毒等手段，可有效抑制流感病毒的傳播。由于抗原變異的特征，導(dǎo)致流感病毒反復(fù)流行，所以防治流感病毒要加強(qiáng)病毒變異的監(jiān)測，以便進(jìn)行針對性的疫苗接種[5]。FLU跨種間傳播是疫情科學(xué)預(yù)判和科學(xué)防控的基礎(chǔ)。FLU具有宿主限制性，有些病毒感染人稱為人流感病毒（H1N1，H2N2，H3N2 等），有些病毒感染禽類成為禽流感病毒 （如H5N1，H7N9等），同時(shí)能偶發(fā)性感染人[6]。

1.2 腺病毒（HAdV）

HRSV于1953年在呼吸道感染的嬰兒扁桃體腺中首次分離成功，一類無包膜的二十面體對稱線性雙鏈DNA病毒。目前已發(fā)現(xiàn)67個(gè)基因型別的腺病毒，不同型別具有不同組織嗜性和感染相關(guān)的臨床表現(xiàn)。不同的國家或地區(qū)，不同時(shí)期主要流行的型別也會(huì)發(fā)生變化[7]。腺病毒耐化學(xué)試劑能力強(qiáng)，在胃腸道分泌物及膽汁低PH環(huán)境中可穩(wěn)定存在，所以腺病毒在咽部、腸道及淋巴組織內(nèi)可大量繁殖，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)感染、出血性膀胱炎、腸胃炎以及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。腺病毒在我國華北、西北和東北地區(qū)等地曾引起大規(guī)模腺病毒肺炎流行。近年來，我國部分地區(qū)小范圍流行，且以混合感染為主，病原確診較為困難，需建立多病原檢測。對于新型重組變異株，目前尚未能建立細(xì)胞、動(dòng)物水平的培養(yǎng)模型[8]，所以對其生物學(xué)特征、感染機(jī)制、致病性、免疫應(yīng)答等方面還應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究探索。

1.3 呼吸道合胞病毒（HRSV）

HRSV是目前在我國引起小兒急性呼吸道感染和肺炎的主要病原體。毛細(xì)支氣管炎和病毒性肺炎是呼吸道合胞病毒引起嬰幼兒下呼吸道感染的主要表現(xiàn)[9]。同時(shí)，它也能引起較大兒童和成人的鼻炎、感冒等。與病毒性肺炎、輕癥腺病毒肺炎及輕癥流感病毒肺炎在臨床癥狀上難以區(qū)分，重癥流感病毒肺炎及重癥腺病毒肺炎以持續(xù)高熱、中毒癥狀和呼吸癥狀較為嚴(yán)重。呼吸道合胞病毒多見于3歲以下病例，1～6個(gè)月病例較重，患病病例中男性多于女性。呼吸道合胞病毒的傳染性很強(qiáng)，除了通過呼吸道感染，也可以通過接觸傳播。呼吸道合胞病毒在手和衣物等媒介上可存活半個(gè)小時(shí)至數(shù)小時(shí)。有研究在嬰幼兒的大小便中檢測到，這可能是呼吸道合胞病毒交叉感染原因。呼吸道合胞病毒在我國北方多見于冬春季，南方多見于春夏季。由于呼吸道合胞病毒抗體不能完全防治感染，所以該病毒的再次感染較為常見，再感染發(fā)生率高達(dá)65%[10]。

1.4 偏肺病毒（HMPV）

HMPV是一種負(fù)義單鏈RNA病毒，包括8個(gè)基因和9個(gè)開放閱讀框架。2001年由荷蘭學(xué)者首次在嬰兒鼻咽部抽吸物中分離發(fā)現(xiàn)人類偏肺病毒[11]，它是造成兒童下呼吸道感染的主要原因，也是引起免疫力低下人群死亡的常見病因。感染偏肺病毒主要臨床癥狀有咳嗽、咳痰、發(fā)熱和流涕等，部分病例也可出現(xiàn)呼吸困難的癥狀；較大患兒可出現(xiàn)肌肉酸痛、頭痛乏力等全身癥狀。HMPV的流行在不同地區(qū)也有所不同，溫帶以冬春季為主，亞熱帶則以春夏季為主。目前對于偏肺病毒感染并無特異性治療措施，且對于該種病毒有效預(yù)防性疫苗尚處于研制階段[12]。

1.5 博卡病毒（HBoV）

HBoV于2005年由瑞典科學(xué)家首次在兒童呼吸道分泌物中發(fā)現(xiàn)，由3個(gè)開放閱讀框構(gòu)成，有兩種非結(jié)構(gòu)蛋白和兩種衣殼蛋白，結(jié)構(gòu)蛋白和衣殼蛋白分別由 NS1、NP1和 VP1、VP2基因編碼翻譯[13]。HBoV通過空氣傳播感染腸道及呼吸道，引起嬰幼兒患肺炎和支氣管肺炎等疾病。HBoV普遍存在于呼吸道感染患者和急性腸胃炎患者體內(nèi)，并可在無臨床癥狀的兒童和成人體內(nèi)檢出[14]；易感人感染人群以2歲以下嬰幼兒居多，少見于6個(gè)月以下的嬰兒和5歲以上的兒童感染。目前，針對HBoV分子生物學(xué)技術(shù)、流行病學(xué)、輔助診斷手段等方面進(jìn)行了研究。HBoV是單獨(dú)致病，還是與其他病原體聯(lián)合致病，其致病機(jī)制尚不明確[15]。

1.6 副流感病毒（HPIV）

HPIV是可引起兒童下呼吸道感染的一種顆粒大小不一，且形態(tài)各異的RNA病毒，目前有4種分型，通過接觸傳播或飛沫經(jīng)過呼吸道傳播。1型和2型可造成上呼吸道和下呼吸道疾病，是造成兒童喉氣管支氣管炎的主要原因；3型可導(dǎo)致肺炎以及細(xì)支氣管炎；4型較難檢出。潛伏期一般1～7d，是急性氣管、支氣管炎和喉炎的重要病原體，臨床癥狀主要表現(xiàn)咽喉腫痛、咳嗽和聲音嘶啞。與FLU流行有明顯的季節(jié)性不同，HPIV全年各季均可分離出來，但冬季高于其他季節(jié)。HPIV有明顯的易感人群，兒童較成人易感。在我國80%以上成人血清中可檢出抗體。目前尚無有效疫苗用于預(yù)防HPIV的臨床感染，加強(qiáng)兒童體質(zhì)，勤洗手，避免與病人接觸是預(yù)防改變的關(guān)鍵[16]。

1.7 鼻病毒（HRV）

HRV最早在1956年用組織培養(yǎng)的方法從普通感冒病人鼻咽分泌物中分離出的，為單股正鏈小RNA病毒，基因組全長約7200bp，包括5'端非編碼區(qū)、3'端非編碼區(qū)和一個(gè)長的開放閱讀框。它是導(dǎo)致人類呼吸道感染的常見病原體?？梢砸鹌胀ǜ忻?，同時(shí)還可引起毛細(xì)支氣管炎，肺炎，哮喘急性發(fā)作，囊性纖維化急性發(fā)作等嚴(yán)重的下呼吸道感染以及中耳炎等。目前發(fā)現(xiàn)的鼻病毒分為HRV-A,HRV-B,HRV-C三組，都屬于腸道病毒屬內(nèi)的不同分支。HRV-A組包括80個(gè)血清型，HRV-B組包括32個(gè)血清型，HRV-C包括56個(gè)血清型，基因轉(zhuǎn)錄后的產(chǎn)物包括 4種衣殼蛋白 （VP1、VP2、VP3和VP4），其中VP4不暴露在殼粒表面，在確定HRV的抗原性和宿主范圍方面起著重要作用，定期對HRV進(jìn)行病毒分離與基因序列分型分析，對了解病毒的變異和流感預(yù)防具有重要的價(jià)值[17]。成人中約一半的感冒，兒童中約10%～25%的流感都是由HRV感染引起，常發(fā)生于早春季節(jié)，在人群密集及空氣不流通場所較易傳播，其感染具有自限性。

1.8 冠狀病毒(HCoV)

HCoV是一組有包膜的正義單鏈RNA病毒，它是目前自然界中RNA序列最長的病毒，可引起呼吸道、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)感染[18]。病毒存在多種血清型且抗原具有變異性，免疫存在一定難度。目前自然界發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒26種，其中有6種人冠狀病毒，包括：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。前4種為局部流行性疾病，在人群中已經(jīng)長期普遍流行，主要引起輕度自限性疾??；后兩種SARS-CoV和MERS-CoV屬于β-冠狀病毒，可致重癥呼吸道感染，已被列入WHO高威脅清單[19]。HCoV主要通過呼吸道分泌物排出體外，經(jīng)由口液和噴嚏通過空氣飛沫傳播，感染高峰一般在秋冬和早春季。當(dāng)前暴發(fā)流行的新冠肺炎病毒 （Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2） 成為第7個(gè)人冠狀病毒。根據(jù)抗原交叉反應(yīng)和遺傳組成分析，SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因序列相似性高達(dá)75%～80%[20]。截至2020年4月20日，全球共確診病例2314,621例，累計(jì)死亡157,847例[21]。目前還沒有針對COVID-19的已獲許可的疫苗或治療方法。

2 發(fā)熱呼吸道癥候群病毒流行現(xiàn)狀

FRS病毒具有較強(qiáng)的變異性、流行區(qū)域廣、易感人群多、變異速度快，流行規(guī)律和傳播途徑相似，在短時(shí)間內(nèi)可造成了大范圍流行[22]，這給早期檢測、預(yù)警、預(yù)防和診療造成一定的難度。通過對蘭州市FRS病例人群分布研究表明，發(fā)病時(shí)間以冬春季為主；門急診病例和住院病例、男女性別之間發(fā)病無顯著性差異；但門診病例以FLU為主，住院病例則以HRSV、HPIV、HAdV、HMPV和HCoV為主；多重病毒感染易發(fā)生在住院病例中。FLU和HCoV是成人發(fā)熱呼吸道感染的主要病原，而HRSV、HPIV、HAdV和HMPV是兒童，尤其嬰幼兒呼吸道感染的主要病原。

蔣小娟[4]通過對FRS病原時(shí)間分布的流行規(guī)律研究，F(xiàn)RS流行具有一定的季節(jié)性，但隨著地區(qū)存在一定變化。在北京順義地區(qū)FRS病毒流行冬春季高于夏秋季，且不同季節(jié)的優(yōu)勢病原有所不同。甲型流感在溫帶地區(qū)冬季多發(fā)，在熱帶地區(qū)春夏季多發(fā)；HRSV在溫帶地區(qū)多發(fā)于冬季，在熱帶地區(qū)多發(fā)于夏季。石家莊地區(qū)流感樣病例在1～2月份和6～8月份的病毒檢出率最高，12月份最低。青海地區(qū)夏秋季節(jié)急性呼吸道感染病例以肺炎鏈球菌和HAdV感染為主，冬春季節(jié)以FLU和HPIV為主[23]。

通過對發(fā)熱呼吸道候癥群病例地區(qū)分布研究，F(xiàn)RS病例在世界各地均有發(fā)生，但發(fā)病率差異較大。各地區(qū)分布的差異與當(dāng)?shù)厝巳好芏?、人群免疫情況和相關(guān)預(yù)防措施密切相關(guān)[22]。由于幼托機(jī)構(gòu)、學(xué)校及醫(yī)院等公共場所空氣相對密閉且普遍人群免疫力低下，尤其在北方供暖季節(jié)室內(nèi)外溫差大，為保證室內(nèi)溫度開窗通風(fēng)次數(shù)減少導(dǎo)致空氣流通不佳，易導(dǎo)致呼吸道感染聚集性爆發(fā)[24]。

3 我國發(fā)熱呼吸道癥候群監(jiān)測及應(yīng)對措施

針對FRS病原檢測和預(yù)防控制，我國從早期診斷、疫情研判、病原檢測、流行規(guī)律、診療技術(shù)和藥品研發(fā)等方面還面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。SARS后，2004年我國建立了傳染病檢測和疫情網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)，豐富了大量傳染病特征信息，提高了傳染病報(bào)告信息質(zhì)量。2005年開展了流感樣病例監(jiān)測，依據(jù)每日上報(bào)的類流感樣病例監(jiān)測大數(shù)據(jù)，對FRS疫情動(dòng)態(tài)情況進(jìn)行分析研判；對新發(fā)現(xiàn)流感流行株、變異毒株、新毒株進(jìn)行深入檢測和病例分析，并及時(shí)對FRS疫情做出預(yù)警，為FRS預(yù)防和疫苗研發(fā)及應(yīng)用提供了依據(jù)。2009年我國啟動(dòng)了傳染病監(jiān)測技術(shù)平臺(tái)，建立了覆蓋全國31個(gè)?。▍^(qū)）新發(fā)和突發(fā)傳染病實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，但是從目前哨點(diǎn)布局來看，還從在覆蓋范圍不廣、哨點(diǎn)檢測儀器設(shè)施更新不夠等問題。

有效應(yīng)對FRS病毒的流行，必須進(jìn)一步完善我國公共衛(wèi)生預(yù)警系統(tǒng)和應(yīng)急保障能力；提高對病原檢測水平，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢，提高病例診療手段；對區(qū)域性流行病和易感人群，加強(qiáng)有效的隔離措施；大力加強(qiáng)病毒病傳染病的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究；著力開展病原微生物基因組學(xué)、免疫學(xué)、微生物藥物、疫苗及傳播途徑和流行規(guī)律研究。這些研究成果的取得直接關(guān)系到流行傳染病預(yù)警和預(yù)防措施的實(shí)施，關(guān)系到政府突發(fā)事件的應(yīng)急防控能力和人民身體健康。