金鋮鉞, 胡瑩, 北京中研中醫(yī)院 北京市 102401

0 引言

人體微生物群是人體的重要組成部分, 對(duì)人體的能量代謝、內(nèi)分泌、各種生理屏障、神經(jīng)精神系統(tǒng)的功能以及免疫系統(tǒng)的功能都有重要影響[1,2], 而體內(nèi)微生物群的改變與某些疾病的發(fā)生也有密切的關(guān)系[3-5]. 人體的微生物群包括細(xì)菌、古生菌、真菌、原生生物及病毒等多種微生物, 寄生于人體的皮膚、胃腸道、膽道、口腔粘膜、唾液、乳腺、精液、胎盤(pán)、子宮、卵泡、肺、唾液、眼結(jié)膜等多個(gè)部位和組織內(nèi), 其中以腸道微生物的數(shù)量和種類最多, 腸道微生物群中細(xì)菌占99%以上.據(jù)估計(jì)人體腸道內(nèi)的細(xì)菌體數(shù)量有1013個(gè), 人體本身的有核細(xì)胞數(shù)量約為1012個(gè), 人體微生物的數(shù)量約是人體組織細(xì)胞數(shù)量的10倍[2,6].

鑒于腸道微生物群與某些疾病的密切關(guān)系, 使腸道微生物群恢復(fù)到正常狀態(tài), 或許是這些疾病治療的一種手段. 腸道微生物群的種類多達(dá)1000種以上[7,8], 由于腸道微生物群的多樣性, 目前尚無(wú)如此多樣性的生物制劑用于恢復(fù)腸道微生物群的生態(tài)平衡. 而新鮮糞便重量的一半以上是由腸道的微生物組成, 每1 g糞便中含有107個(gè)微生物[9], 因此糞便微生物群移植(faecal microbiota transplantation, FMT)成為恢復(fù)腸道正常微生態(tài)的一種重要手段[10-12].

FMT最早的相關(guān)記載是在公元四世紀(jì)我國(guó)晉代葛洪的《肘后備急方》中“并善, 又絞糞汁, 飲數(shù)合至一二升, 謂之黃龍湯, 陳久者佳”, 但這并不是真正意義上的FMT, 因?yàn)榻?jīng)過(guò)胃酸的作用后, 糞汁中的微生物基本上被殺滅, 而且陳久的糞汁中微生物存活數(shù)量大為減少. 真正的FMT是1958年Eiseman等[13]以健康人糞溶液灌腸用于治療偽膜性腸炎, 此后也有病例報(bào)導(dǎo)證實(shí)新鮮糞便溶液灌腸或經(jīng)結(jié)腸鏡注入可有效地治療難治性艱難梭菌感染[14,15]. 2013年van Nood等[16]發(fā)表了用此種方法治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌腸炎的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果, 該研究共納入43例復(fù)發(fā)性艱難梭菌腸炎患者, 分為3組, 即萬(wàn)古霉素加洗腸并經(jīng)鼻十二指腸管行糞便溶液輸入組, 萬(wàn)古霉素組及萬(wàn)古霉素加洗腸組.結(jié)果表明, 在接受糞便溶液輸入的16例患者中有15例痊愈, 治愈率達(dá)94%(15/16), 5 wk后僅有1例復(fù)發(fā)(6%), 而萬(wàn)古霉素治療組的13例患者僅有4例痊愈(31%), 7例(54%)復(fù)發(fā), 萬(wàn)古霉素加洗腸組13例患者僅3例治愈(23%), 8例(62%)復(fù)發(fā). 該篇論文引起了醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注, 當(dāng)年即發(fā)表了13篇對(duì)該論文的評(píng)論文章[17-29], 由此FMT的研究在世界范圍內(nèi)迎來(lái)了高潮.

1 FMT在部分消化系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用探索

FMT最初稱為糞菌療法, 是用于治療難治性復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的最終治療手段, 現(xiàn)在已經(jīng)被列入艱難梭菌感染的診療指南[30-32]. 美國(guó)的指南建議FMT應(yīng)用于抗生素治療無(wú)效的、復(fù)發(fā)2次以上(亦即第三次發(fā)作)的艱難梭菌感染[30,33], 鑒于各種移植方法報(bào)導(dǎo)的療效差別不大,因此對(duì)于FMT的途徑和方法并沒(méi)有專門(mén)的推薦. 英國(guó)的指南推薦對(duì)于復(fù)發(fā)2次以上或復(fù)發(fā)一次, 但有再次復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的艱難梭菌感染及頑固性艱難梭菌感染, 可考慮FMT治療. 對(duì)于移植的方法, 上消化道途徑、下消化道途徑及膠囊化方法均可推薦. 如果第一次FMT治療失敗, 推薦進(jìn)行再次移植[31].

雖然英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和感染疾病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的指南《應(yīng)用糞便微生物群移植治療復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌感染及其他潛在指征》中指出“除了艱難梭菌感染外, 沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)推薦FMT用于治療其他胃腸道或非胃腸道疾病”[31], 但隨著對(duì)腸道微生物群功能的深入研究, 對(duì)于多種與腸道微生物群相關(guān)的疾病, 也開(kāi)始了應(yīng)用FMT的治療探索[34,35]. 截至2019-11, 在美國(guó)https://clinicaltrials.gov/網(wǎng)站上注冊(cè)的FMT的臨床試驗(yàn)有299項(xiàng), 包括應(yīng)用于炎癥性腸病、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)、肥胖癥、肝硬化、慢性非酒精性脂肪性肝炎、功能性便秘、急性胰腺炎、急性移植物抗宿主反應(yīng)、復(fù)發(fā)性尿路感染、強(qiáng)直性脊柱炎、神經(jīng)性厭食癥、代謝綜合征、IgA腎病、原發(fā)性硬化性膽管炎、頑固性腸道感染、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、慢性疲勞綜合癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、放射性腸炎、癲癇、糖尿病等全身數(shù)十種疾病的治療探索. 下面我們對(duì)應(yīng)用FMT治療幾種常見(jiàn)消化道疾病的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹.

1.1 FMT治療炎癥性腸病 FMT除了治療艱難梭菌感染以外, 研究較多的是用于潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)的治療. 1989年, Bennet等[36]首次報(bào)導(dǎo)了FMT治療UC的病例, 一例持續(xù)7年的重度UC患者, 每當(dāng)潑尼松減量至30 mg/d, 癥狀就會(huì)復(fù)發(fā), 在給予正常人糞便保留灌腸后1 wk, 患者即停用各種藥物, 所有癥狀消失, 3 mo后乙狀結(jié)腸鏡活檢組織學(xué)顯示黏膜炎癥消退.

截至目前共有4項(xiàng)FMT治療UC的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)告[37-40](表1), 綜合這四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的結(jié)果(n= 277), 在研究終點(diǎn)(7-12 wk)時(shí), 接受FMT的患者, 28%(39/140)達(dá)到臨床和內(nèi)鏡緩解, 而對(duì)照組為9%(13/137)(RR = 2.77, 95%CI: 1.54-4.98), 臨床緩解率分別為37%(52/140)和18%(24/137)(RR = 2.03; 95%CI: 1.07-3.86), 內(nèi)鏡緩解率則為30%(35/117)和10%(11/112)(RR = 2.96;95%CI: 1.60-5.48)[41].目前的結(jié)果表明, FMT或許可有效地緩解UC患者的病情, 但治療效果可能與糞便微生物中厭氧菌的狀況及糞便捐獻(xiàn)者的個(gè)體差異有關(guān).

FMT治療克羅恩病(crohn’s disease, CD), 目前只有小型的隊(duì)列報(bào)告或個(gè)案報(bào)道, 尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果[42]. 值得注意的是, 最近的一項(xiàng)小型隊(duì)列研究中納入的10例CD患者, 在經(jīng)過(guò)FMT后, 雖有3例患者治療有效,但有2例患者原有的CD病情加重, 導(dǎo)致治療試驗(yàn)中斷[43].

1.2 FMT治療肝性腦病 肝性腦病因其發(fā)病與腸道菌群有密切關(guān)系, 因此理論上FMT應(yīng)有助于肝性腦病的治療. Bajaj等[44]在2017年進(jìn)行了一項(xiàng)小型的隨機(jī)對(duì)照研究, 20例病人在應(yīng)用乳果糖和利福昔明標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為2組, FMT組口服5 d的廣譜抗生素以減少原有的腸道菌負(fù)荷, 隨后進(jìn)行糞便微生物懸液灌腸, 療程150 d, 對(duì)照組和FMT組比較, 肝性腦病發(fā)作分別為6次及0次, 認(rèn)知狀況異常分別為5例及0例, 發(fā)生嚴(yán)重不良事件分別為8例11次和2例2次, 移植組的2例次嚴(yán)重不良事件均與FMT無(wú)關(guān). 作者隨后進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn), 證實(shí)糞便微生物懸液膠囊口服對(duì)于肝硬化伴復(fù)發(fā)性肝性腦病的患者是安全的[45]. 鑒于研究中治療組有口服抗生素的混雜因素, 另外一項(xiàng)單盲的隨機(jī)對(duì)照研究正在招募中[46].

1.3 FMT治療IBS IBS是一組發(fā)病原因不明的臨床綜合征, 有些IBS患者伴有腸道菌群的變化, 因此有人試圖通過(guò)FMT來(lái)改變腸道的微生態(tài)以治療IBS. 目前有4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的報(bào)告[47-50]. 這4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果有很大差異(表2).

Johnsen等[49]報(bào)告一項(xiàng)納入83例腹瀉型或腹瀉便秘交替型IBS患者的隨機(jī)對(duì)照研究, 其中55例接受異體FMT, 對(duì)照組28例接受自體FMT, 3 mo后發(fā)現(xiàn)接受異體FMT的患者有65%(36/55)IBS癥狀評(píng)分(IBS-symptom severity score, IBS-SSS)改善大于75分, 而對(duì)照組有43%(12/28), 兩組比較有明顯差異(P= 0.049), 而在12 mo時(shí)有效率與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異(P= 0.075).

Aroniadis等[50]報(bào)告的48例腹瀉型IBS患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), 設(shè)定IBS-SSS評(píng)分下降50分以上為有治療反應(yīng).有25例給予FMT膠囊口服3 d,對(duì)照組23例給予外觀相同的對(duì)照膠囊口服3 d, 12 wk后中期分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)FMT組50%(11/22)有治療反應(yīng), 而對(duì)照組有61%(14/23) 有治療反應(yīng)(P= 0.46), 12 wk后兩組治療方案交替再觀察12 wk,發(fā)現(xiàn)先用安慰劑膠囊, 后用FMT膠囊的對(duì)照組在24 wk時(shí)較先用FMT膠囊, 后用安慰劑膠囊的觀察組, IBS-SSS積分的降低有顯著差異(-69±31,P= 0.033). 最近Holster等[48]的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)將17例IBS患者隨機(jī)分為2組,分別接受健康志愿者的異體或患者自身的自體FMT, 以經(jīng)結(jié)腸鏡盲腸注入方式行FMT, 結(jié)果在癥狀積分方面,兩組沒(méi)有顯著性差異, 但異體FMT組治療前后的癥狀積分有顯著的降低(P= 0.02), 而自體FMT組治療前后無(wú)顯著差異, 提示經(jīng)結(jié)腸鏡的單次FMT可能有益于IBS的治療, 但異體糞便材料并不優(yōu)于自體糞便, 而結(jié)腸鏡前的腸道清潔及對(duì)所用的糞便材料的處理可能發(fā)揮一定的作用. 而Halkjaer等[47]的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)照組的臨床有效率顯著高于FMT組.

有人對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析[51], 發(fā)現(xiàn)這些研究之間有顯著的異質(zhì)性, 在行FMT12 wk后, IBS的癥狀總體改善與對(duì)照組相比, 沒(méi)有顯著性差異(RR =0.93; 95%CI: 0.48-1.79).

1.4 FMT在腫瘤治療中的應(yīng)用 腸道微生物群與機(jī)體的氧化應(yīng)激、基因毒性、機(jī)體免疫反應(yīng)紊亂及慢性炎癥均有關(guān)聯(lián), 從而促進(jìn)消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生[52], 進(jìn)一步的研究也發(fā)現(xiàn)其對(duì)腫瘤的化療、放療及免疫治療的療效也有影響[53,54]. 但FMT在腫瘤治療中的臨床研究很少,尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)導(dǎo).

Routy等[55]發(fā)現(xiàn)荷瘤小鼠使用抗生素改變腸道微生物群后, 免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序化細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1, PD-1)單克隆抗體的抗腫瘤作用明顯減弱, 而應(yīng)用抗PD-1治療的腫瘤病人應(yīng)用抗生素也會(huì)顯著縮短其無(wú)進(jìn)展生存期及總體生存期. 將對(duì)抗PD-1治療有反應(yīng)的患者糞便移植給無(wú)菌或抗生素處理過(guò)的小鼠, 可以改善小鼠對(duì)抗PD-1治療的抗腫瘤療效, 這種療效的改善與患者糞便中艾克曼菌的相對(duì)豐度有關(guān). 通過(guò)對(duì)應(yīng)用抗PD-1治療的黑色素瘤病人的研究表明, 治療有反應(yīng)的患者糞便中瘤胃菌科的相對(duì)豐度顯著高于無(wú)反應(yīng)者, 具有有利的腸道微生物群的患者及接受有反應(yīng)患者的FMT的無(wú)菌小鼠體內(nèi)的抗腫瘤免疫明顯增強(qiáng)[56]. 雙歧桿菌也有相似的功效, 可以促進(jìn)抗PD-1對(duì)小鼠的抗腫瘤作用[57]. 相似地, 另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗CTLA-4對(duì)無(wú)菌或經(jīng)抗生素處理過(guò)的荷瘤小鼠沒(méi)有效果, 但通過(guò)管飼給予脆弱擬桿菌后可以使這些小鼠對(duì)抗CTLA-4產(chǎn)生治療反應(yīng), 將轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞便微生物群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi), 然后再接種腫瘤并給予抗CTLA-4治療, 發(fā)現(xiàn)接受脆弱擬桿菌占優(yōu)勢(shì)的FMT的小鼠療效顯著[58](表3).

表1 糞便微生物群移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)對(duì)照研究

表2 糞便微生物群移植治療腸易激綜合征的隨機(jī)對(duì)照研究

2 FMT的安全性

2.1 FMT的不良反應(yīng)及安全性分析 根據(jù)多項(xiàng)FMT治療不同疾病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果, 一般認(rèn)為FMT是一種比較安全的治療方法[59], 即使應(yīng)用于接受腫瘤生物學(xué)治療、器官移植、失代償性肝硬化及終末期腎病等免疫功能低下的患者, 不良反應(yīng)也是輕微的[60].但是, FMT應(yīng)用于重度白細(xì)胞減少(白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜500/mL)的患者及孕婦的安全性資料不足, 因此, 對(duì)于重度白細(xì)胞減少患者應(yīng)充分權(quán)衡利弊, 而孕婦則應(yīng)推遲到分娩后再考慮FMT[61].

2.1.1 輕度不良反應(yīng)及安全性分析: FMT后常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等輕微的消化道反應(yīng)及頭痛等癥狀. 較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括原有的結(jié)腸炎加重, 原有的感染如艱難梭菌、巨細(xì)胞病毒等感染的加重, 腸穿孔, 肺炎等, 但這些不良反應(yīng)的發(fā)生往往與患者的原發(fā)疾病有關(guān), 而與FMT沒(méi)有直接的關(guān)系. 對(duì)4項(xiàng)FMT治療UC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析, 不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組比較也沒(méi)有顯著性差異[41].

國(guó)內(nèi)有人分析了139名CD患者的184次FMT治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況, 隨訪6 mo以上, 不良反應(yīng)的發(fā)生共25例次(13.6%), 均發(fā)生于移植后1 mo內(nèi), 其中13例腹瀉, 8例發(fā)熱, 5例腹痛, 2例胃腸脹氣, 1例便血, 1例嘔吐,1例腹脹和1例帶狀皰疹. 其中21例次不良反應(yīng)輕微且為自限性, 4例需要藥物治療, 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[62].

從文獻(xiàn)報(bào)告看, 短暫的胃腸道反應(yīng)如腹脹、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐是FMT后最常見(jiàn)的不良反應(yīng), 這些反應(yīng)多可自行消退, 無(wú)需特殊處理. 這可能與受者胃腸道對(duì)新植入的微生物群的反應(yīng)和適應(yīng)過(guò)程有關(guān), 不對(duì)FMT的安全性構(gòu)成威脅.

2.1.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)及安全性分析: FMT的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生極少. 有人對(duì)4項(xiàng)FMT治療IBS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析, 共有2例嚴(yán)重不良反應(yīng), 1例患者在FMT后發(fā)生短暫的眩暈、惡心, 需留院觀察數(shù)小時(shí), 另有1例對(duì)照組患者在FMT后1 mo內(nèi)自殺, 有1項(xiàng)報(bào)告FMT后腹瀉的發(fā)生率較對(duì)照組顯著增高, 其他的報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生率FMT組與對(duì)照組比較沒(méi)有顯著差異[51].

表3 腸道菌對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤效果的影響

文獻(xiàn)報(bào)告共有6例患者在FMT后發(fā)生革蘭氏陰性菌菌血癥. 第1例患者是用于治療CD并發(fā)難治性艱難梭菌感染, FMT 24 h后發(fā)生高熱, 血培養(yǎng)為多藥敏感的大腸桿菌, 菌血癥原因考慮是CD導(dǎo)致腸粘膜通透性增加所致, 患者經(jīng)碳青霉烯抗生素治療后痊愈[63]; 第2例患者用于治療酸中毒、腎功能衰竭、呼吸功能衰竭并發(fā)的難治性艱難梭菌感染, 在FMT后12 d發(fā)生粘質(zhì)沙雷氏菌菌血癥, 菌血癥原因考慮與患者的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎有關(guān), 患者于FMT后30 d死亡[64]; 第3例患者用于治療晚期鼻咽癌、糖尿病、冠心病并發(fā)復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染, 患者在FMT后3 d發(fā)生腹痛及休克癥狀, CT提示巨結(jié)腸, 血培養(yǎng)有銅綠假單胞菌、大腸桿菌及乳酸桿菌生長(zhǎng), 患者于FMT后第4天死亡[65]; 第4例是一位80歲的患者, 用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染, 患者全麻下經(jīng)腸鏡活檢孔道將糞便懸液注入到十二指腸遠(yuǎn)端, 注入過(guò)程中患者發(fā)生反流, 數(shù)小時(shí)后開(kāi)始發(fā)熱、嘔吐, CT提示雙肺實(shí)變影,并發(fā)敗血癥休克, 血培養(yǎng)有大腸桿菌生長(zhǎng), 48 d后死于肺炎[66]. 但這4例患者菌血癥的發(fā)生, 都沒(méi)有直接的證據(jù)說(shuō)明其發(fā)病與FMT有關(guān).

2019-11, DeFilipp等[67]報(bào)導(dǎo)了2例臨床試驗(yàn)中FMT后出現(xiàn)產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌菌血癥的病例, 其中1例患者死亡的嚴(yán)重不良事件. 這兩例患者都是采用口服FMT膠囊的方式進(jìn)行FMT. 其中第1例患者是慢性丙型肝炎肝硬化患者, 在FMT后第17天開(kāi)始發(fā)熱及出現(xiàn)肺部感染, 血培養(yǎng)有產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌生長(zhǎng),該患者經(jīng)抗生素治療后病情穩(wěn)定. 第2例患者因骨髓增生異常綜合征擬行造血干細(xì)胞移植, 該患者在造血干細(xì)胞移植前3-4 d口服FMT膠囊. 在造血干細(xì)胞移植后第5天(FMT后第8天)開(kāi)始發(fā)熱、寒戰(zhàn)、意識(shí)障礙, 血培養(yǎng)亦為產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌生長(zhǎng), 盡管給予強(qiáng)化的抗感染治療, 該患者2 d后死于嚴(yán)重的敗血癥. 這2例患者使用FMT膠囊均來(lái)源于同一位捐贈(zèng)者的糞便. 作者對(duì)這2例患者血中分離到的2株大腸桿菌進(jìn)行了基因分析, 證實(shí)這2例患者血中分離到的2株產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌與這位糞便捐贈(zèng)者糞便中分離到的產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌為同一株克隆. 作者進(jìn)一步追蹤了22例使用這位糞便捐贈(zèng)者糞便制作的FMT膠囊的患者, 其中的12例進(jìn)行了產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌的檢查, 除上述的第2例患者已死亡, 沒(méi)有取得FMT后的糞便標(biāo)本外, 有5例移植后的患者糞便標(biāo)本中培養(yǎng)出產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌. 這個(gè)報(bào)告提示了FMT的風(fēng)險(xiǎn),也導(dǎo)致食品與藥品管理局(food and drug administration,FDA)發(fā)布了加強(qiáng)對(duì)糞便捐獻(xiàn)者篩查, 并對(duì)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行強(qiáng)制性審查的安全警示. FMT的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生雖然極少, 但每一例嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生都會(huì)對(duì)FMT的安全性帶來(lái)極大的影響, 也會(huì)使衛(wèi)生行政監(jiān)管部門(mén)對(duì)FMT的臨床應(yīng)用制訂更為嚴(yán)格的監(jiān)管措施. 由于FMT進(jìn)入主流醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的時(shí)間較短, 多中心、大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)欠缺, 使得對(duì)該方法的嚴(yán)重不良反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識(shí). 隨著多中心、大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的揭曉, 會(huì)對(duì)該方法的安全性有較全面的評(píng)價(jià).

2.2 當(dāng)前FMT的監(jiān)管措施 美國(guó)FDA于2013-07頒布了規(guī)范FMT用于治療標(biāo)準(zhǔn)抗感染治療無(wú)效的艱難梭菌感染的相關(guān)規(guī)定, 并于2014-03及2016-03進(jìn)行了兩次更新(https://www.fda.gov/media/96562/download). 按照美國(guó)FDA的規(guī)定, 如果用于移植的糞便來(lái)源于具備新藥研制(investigational new drug, IND)資質(zhì)的糞便銀行, 則此糞便無(wú)需按照IND藥物來(lái)管理, 但糞便銀行需要申請(qǐng)針對(duì)使用這些糞便的臨床醫(yī)師的IND藥物適用條款的豁免.如果臨床醫(yī)師使用自采的糞便進(jìn)行FMT, 則需要按照IND新藥進(jìn)行管理. FDA的這些有關(guān)FMT的規(guī)定只適用于治療標(biāo)準(zhǔn)抗感染治療無(wú)效的艱難梭菌感染, 并不適用于用FMT治療其他疾病的臨床研究.

2019-06-18, 鑒于前述DeFilipp等[67]報(bào)導(dǎo)的2例FMT后發(fā)生的多耐藥菌感染, 且其中1例死亡的嚴(yán)重不良事件, FDA頒發(fā)了有關(guān)使用FMT的強(qiáng)化安全保護(hù)措施-對(duì)糞便捐獻(xiàn)者進(jìn)行多重耐藥微生物篩查的緊急通知(https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safetyavailability-biologics/information-pertaining-additionalsafety-protections-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation), 要求所有具備IND新藥研究資質(zhì)的單位必須在2019-07-15之前完成對(duì)糞便捐獻(xiàn)者的多重耐藥微生物篩查, 這其中至少應(yīng)包括產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌、耐碳青霉烯的腸桿菌及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌. 并明確規(guī)定4類人作為攜帶多重耐藥微生物的高危人群, 不得作為糞便捐獻(xiàn)者: (1)醫(yī)務(wù)人員; (2)近期住院人員及從長(zhǎng)期看護(hù)機(jī)構(gòu)出院的人員; (3)定期于內(nèi)科或外科門(mén)診就診的人員; (4)近期參加醫(yī)療旅游的人員. 并對(duì)多重耐藥微生物的篩查做出了具體的規(guī)定.

目前由美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)主持的一項(xiàng)全球最大型的FMT臨床觀察研究, 即糞便微生物群移植國(guó)家注冊(cè)研究正在進(jìn)行中(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0 3325855?cond=FMT+National+registry&rank=1), 該項(xiàng)研究計(jì)劃納入4000例接受FMT的患者, 進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的臨床觀察, 將為FMT的臨床療效、短期及長(zhǎng)期的安全性問(wèn)題提供強(qiáng)有力的證據(jù).

3 結(jié)論

FMT雖然在臨床上已經(jīng)有多年的應(yīng)用, 但近十幾年才開(kāi)始正規(guī)的臨床研究. 目前只在治療難治性/復(fù)發(fā)性艱難梭菌性腸炎方面療效確切, 也是唯一得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)的臨床應(yīng)用適應(yīng)證. 在UC、IBS等疾病的治療方面, 可能有一定的效果, 但還需要更深入的研究. 在其他疾病治療中應(yīng)用, 仍在探索中.

隨著對(duì)腸道微生物群的深入研究, 現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到腸道微生物群是人體不可或缺的一個(gè)“虛擬器官”[2], 對(duì)機(jī)體的正常生理功能發(fā)揮著必不可少的作用. 在很多疾病狀態(tài)下也觀察到腸道微生物群的變化, 因此, 機(jī)體的很多病理狀況也被推測(cè)與腸道微生物群的異常有關(guān), FMT是通過(guò)將正常人的腸道微生物群移植到患者的腸道中定植, 恢復(fù)患者腸道中腸道微生物群的構(gòu)成, 以達(dá)到治療疾病的目的, 成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn). 但是, 對(duì)于大多數(shù)疾病來(lái)說(shuō), 目前并不能確定其相關(guān)的腸道微生物群的變化究竟是引發(fā)疾病的原因, 還是疾病造成的結(jié)果. 如果腸道微生物群的變化是引發(fā)疾病的病因, 則改變腸道微生物群就會(huì)改變疾病的進(jìn)程. 在目前尚不能確認(rèn)單一的病原微生物或缺少某一有益微生物是某種疾病病因的情況下, FMT或許是進(jìn)一步厘清腸道微生物群變化與疾病的因果關(guān)系的一種工具[68].

從目前的資料看, FMT總體來(lái)說(shuō)安全性良好, 不良反應(yīng)較少. 但也有少數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生, 特別是在一些免疫功能低下、腸黏膜屏障減弱的患者, 應(yīng)充分衡量利弊、做好知情同意, 嚴(yán)格按照要求篩選糞便捐獻(xiàn)者, 選擇合適的移植途徑, 盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生.

FMT所用的糞便懸液中包括細(xì)菌、古生菌、真菌、原生生物、病毒、細(xì)胞因子及各種代謝產(chǎn)物[69], 我們并不知道這其中是哪種微生物或哪種因子或產(chǎn)物在哪種疾病的治療中發(fā)揮作用. 所以目前采用的是將糞便中所有的微生物群進(jìn)行一刀切式的整體移植, 這樣的方式或許不是最好的辦法, 還有可能帶來(lái)未知的致病微生物感染的風(fēng)險(xiǎn). 雖然FDA強(qiáng)化了對(duì)糞便捐獻(xiàn)者的篩查策略, 但目前我們能夠采取的篩查手段并不能完全排除一些致病微生物的傳染, 如病毒、朊病毒等, 因此, 目前采用的這種一刀切式的FMT具有潛在的傳染病播散的風(fēng)險(xiǎn)[70]. 如能發(fā)現(xiàn)與某種疾病治療相關(guān)的微生物或其代謝產(chǎn)物而進(jìn)行優(yōu)選品種的微生物移植可能會(huì)更為安全有效[71]. 或者尋找與某種疾病相關(guān)的特殊菌種, 通過(guò)專門(mén)的噬菌體將其消減, 也是一種替代的方法[71-73]. 另外,還要進(jìn)一步研究腸道微生物群各菌種之間的生態(tài)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖, 及其與相關(guān)疾病之間的相互作用, 使FMT更為精準(zhǔn)[74].

總之, 我們對(duì)腸道微生物群的認(rèn)識(shí)才剛剛開(kāi)始, 還有很多未知之處需要今后進(jìn)行探索, 現(xiàn)在的FMT只是一種初步而粗淺的治療手段, 就像我們對(duì)藥物的認(rèn)識(shí), 從某種植物藥到其有效的化學(xué)藥物分子的認(rèn)知, 有一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程. 另外, 我國(guó)目前對(duì)FMT的管理、規(guī)范和立法方面還遠(yuǎn)不夠完善, 如果不加規(guī)范地任其自由發(fā)展, 將來(lái)也有可能由此引發(fā)新的傳染病的傳播. 隨著我們對(duì)腸道微生物群認(rèn)知的深入, 腸道微生物群移植或許將被更精準(zhǔn)、更安全的治療手段所取代.