孟杰 齊林 成志勇 付建珠 柳倩 王素云

【摘要】腫瘤溶解綜合征（TLS）是因大量腫瘤細(xì)胞溶解、破壞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的核酸、磷、鉀等成分釋放入血液循環(huán)，引發(fā)相關(guān)代謝紊亂的癥候群，死亡風(fēng)險極高。該文報告1例發(fā)生自發(fā)性TLS及骨髓壞死的急性髓系白血?。ˋML）患者，其為63歲女性，于化學(xué)治療前即出現(xiàn)自發(fā)性TLS、急性腎功能衰竭及DIC，在治療過程中出現(xiàn)骨髓壞死。患者接受小劑量化學(xué)治療及連續(xù)性床旁血液濾過治療，以及水化治療、堿化尿液、補(bǔ)鈣、輸注紅細(xì)胞及血小板等對癥治療后，最終成功被救治。

【關(guān)鍵詞】急性髓系白血病;腫瘤溶解綜合征;骨髓壞死

【Abstract】Tumor lysis syndrome （TLS） is caused by the release of nucleic acid， phosphorus， potassium and other substances from cells into the blood circulation due to the lysis and destruction of a large quantity of tumor cells， leading to the metabolism-related disorder syndrome and high risk of death. In this article， one case of AML complicated with spontaneous TLS and bone marrow necrosis was reported. The 63-year-old female patient presented with spontaneous TLS， acute renal failure and disseminated intravascular coagulation prior to chemotherapy. She was successfully healed after low-dose chemotherapy， continuous bedside hemofiltration， hydration therapy， alkalized urine， calcium supplement and infusion of red blood cells and platelets.

【Key words】Acute myeloid leukemia;Tumor lysis syndrome;Bone marrow necrosis

腫瘤溶解綜合征（TLS）是因大量腫瘤細(xì)胞溶解、破壞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的核酸、磷、鉀等成分釋放入血液循環(huán)，引發(fā)相關(guān)代謝紊亂的癥候群，常見于使用化學(xué)治療藥物后[1]。TLS臨床表現(xiàn)以高尿酸血癥、高磷血癥、高鉀血癥、低鈣血癥為主，可繼發(fā)急性腎衰竭、心律失常，死亡風(fēng)險極高[2]。TLS常見于生長速度過快、對化學(xué)治療藥物敏感的腫瘤，如造血系統(tǒng)腫瘤中的非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病（AML），也常見于一些實體腫瘤如小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等[3]。筆者報告1例發(fā)生自發(fā)性TLS及骨髓壞死的AML患者，并結(jié)合文獻(xiàn)，探討TLS的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)防與治療對策，以提高對 TLS的診療水平。

病例資料

一、主訴、病史及體格檢查

患者女，63歲，因骨痛2周，發(fā)熱伴皮膚黏膜出現(xiàn)淤斑2 d于2018年12月8日就診于海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院。入院前2周前患者無明顯誘因出現(xiàn)骨痛，以腰痛為主，癥狀進(jìn)行性加重，入院前4 d出現(xiàn)咳嗽、咳痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸注青霉素、左氧氟沙星后癥狀減輕，但腰痛仍明顯，伴有尿頻、尿急，無尿痛及血尿。既往有高血壓病病史10年，血壓最高190/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服硝苯地平片治療;2型糖尿病病史3年，應(yīng)用格列齊特緩釋片治療;于皮革廠工作多年，有刺激性氣味接觸史。入院體格檢查：體溫37.2℃，脈搏98次/分，呼吸20次/分，血壓115/53 mm Hg，神志清晰，精神差，輕度貧血貌。全身皮膚黏膜無黃染，有散在出血點及大片淤斑，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。胸骨壓痛明顯，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音，心率98次/分，心律整齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音及早搏。腹部平坦，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝、脾未觸及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常，腰椎壓痛明顯。

二、實驗室及輔助檢查

當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：血紅蛋白109 g/L、白細(xì)胞16.76×109/L、血小板61×109/L，尿常規(guī)：隱血（++）、尿蛋白（+）、尿酮體（++）、少量膿細(xì)胞;胸部CT顯示雙肺下葉灌注不均;腹部CT未見明顯異常。2 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，伴有寒戰(zhàn)，體溫最高39℃，皮膚黏膜出現(xiàn)大片淤斑，復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白104 g/L、白細(xì)胞8.82×109/L、血小板26×109/L，血涂片可見幼稚細(xì)胞。凝血功能：凝血酶原時間28.4 s、部分凝血活酶時間41.3 s、纖維蛋白原2.33 g/L。ESR 75 mm/h。血液生化檢查：ALT 35 U/L、AST 1017 U/L、乳酸脫氫酶8925 U/L，肌酸激酶-MB 467 U/L、血糖14.76 mmol/L、尿素氮8.90 mmol/L、肌酐170 μmol/L、尿酸484 μmol/L、鉀 4.57 mmol/L、鈉 123 mmol/L、鈣 1.85 mmol/L、降鈣素原4.22 ng/ml、腦鈉肽93.05 pg/ml。

本次入院查血常規(guī)：血紅蛋白59 g/L、白細(xì)胞4.53×109/L、血小板18×109/L、血涂片原始細(xì)胞50%。血像：白細(xì)胞總數(shù)不少，原始細(xì)胞異常增多占50%，該類細(xì)胞大小不等，核染色質(zhì)粗糙，核伴有凹陷，部分胞漿可見散在嗜天青顆粒，髓過氧化物酶（MPO）12%陽性，部分細(xì)胞陽性顆粒呈彌散狀。骨髓象：增生明顯活躍，可見大量有核細(xì)胞破碎溶解，無法分類。考慮AML（非M3型），不排除白血病細(xì)胞溶解（圖1A）。骨髓流式細(xì)胞分析：可見髓系原始細(xì)胞占有核細(xì)胞59.69%，表達(dá)CD117、CD33、細(xì)胞質(zhì)髓過氧化物酶（cMPO），部分表達(dá)CD7、CD64?？紤]AML非M3型。基因測序FLT3-ITD突變陽性、NPM1突變陽性、IDH2突變陽性、DNMT3A突變陽性。AML1-ETO、CBFβ-MYH11、BCR-ABL等融合基因均陰性。染色體46，XX。血液生化檢查： ALT 52.0 U/L、AST 537.0 U/L、乳酸脫氫酶10 262.0 U/L、總膽紅素20.1 μmol/L、直接膽紅素7.2 μmol/L、羥丁酸脫氫酶9191.0 U/L、CK-MB 84.0 U/L、尿素氮21.20 mmol/L、肌酐265.0 μmol/L、血糖18.81 mmol/L、鈣1.82 mmol/L。凝血功能：凝血酶原時間16.6 s、部分凝血活酶時間39.4 s、 纖維蛋白原3.05 g/L、D-二聚體1.78 mg/L;纖維蛋白降解產(chǎn)物120.0 μg/ml?；颊呷朐寒?dāng)日出現(xiàn)少尿，24 h尿量為350 ml，第2日復(fù)查血肌酐415.0 μmol/L、尿素氮35.5 mmol/L，24 h尿量為150 ml。

三、診療過程

患者診斷為：①AML（FLT3-ITD陽性）;②TLS;③急性腎衰竭;④DIC;⑤2型糖尿病;⑥高血壓病。患者2周前腎功能正常，故考慮患者出現(xiàn)急性腎衰竭可能由TLS所致，遂立即將其轉(zhuǎn)入ICU行股靜脈置管建立透析通路，采用連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過，每1 ～ 2日1次。同時給予小劑量CAG方案化學(xué)治療，并檢測血常規(guī)調(diào)整藥物劑量，具體治療方案（阿柔比星第1 ～ 2日10 mg、第5日20 mg，阿糖胞苷第1 ～ 14日10 ～ 20 mg/12 h、總劑量440 mg，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子第1 ～ 14日75 ～ 300 μg/12 h）;給予輸注血漿、紅細(xì)胞、血小板、糾正電解質(zhì)紊亂、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子提升白細(xì)胞及抗感染支持治療。入院第5日患者出現(xiàn)左側(cè)股總靜脈旁血腫及腦出血?；瘜W(xué)治療結(jié)束日在輸注紅細(xì)胞及血小板情況下的血常規(guī)：白細(xì)胞1.21×109/L、血紅蛋白 65 g/L、血小板 21×109/L，因外周血異常持續(xù)不恢復(fù)，復(fù)查胸骨骨髓象：外觀為暗黑紅色骨髓組織，骨髓涂片顯示增生極度低下，可見少量有核紅細(xì)胞、胞漿不清、溶解，以及大片無定型樣物質(zhì)，無法觀察，考慮骨髓壞死（圖1B）。遂間斷給予小劑量甲潑尼龍及對癥支持治療。入院后給予連續(xù)性床旁血液濾過10次，第1次化學(xué)治療結(jié)束時患者腎功能逐漸恢復(fù)，尿量逐漸增多，血肌酐及尿素氮逐漸恢復(fù)，凝血功能恢復(fù)正常，乳酸脫氫酶逐漸降低。自化學(xué)治療開始第45日患者血常規(guī)血紅蛋白91 g/L、白細(xì)胞3.22×109/L、血小板150×109/L，血肌酐恢復(fù)正常，患者病情穩(wěn)定出院。2019年4月10日血常規(guī)：血紅蛋白106 g/L、白細(xì)胞5.93×109/L、血小板273×109/L。2019年4月19日骨髓象：骨髓增生尚可，其中粒系占58%，紅系占1%，粒紅比為58∶1;粒系以中性粒細(xì)胞成熟階段為主，余各階段少見，粒系形態(tài)未見明顯異常;紅系可見少量幼紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞輕度大小不等;淋巴細(xì)胞占38.5%，形態(tài)大致正常;巨核細(xì)胞3個，血小板小簇或散在分布（圖1C）。第2、3、4療程開始給予減量DCAG化學(xué)治療方案（地西他濱、阿糖胞苷、阿柔比星、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子），出院后口服小劑量索拉非尼，隨訪至2019年7月患者病情穩(wěn)定，骨髓象持續(xù)緩解。

討論

TLS常見于造血系統(tǒng)腫瘤，如急性白血病，非霍奇金淋巴瘤等，是血液腫瘤科常見的急癥，臨床表現(xiàn)主要有電解質(zhì)紊亂，急性腎衰竭、心律失常，病死率較高[1]。TLS常見于應(yīng)用化學(xué)治療藥物后，常見的藥物有阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、氟達(dá)拉濱、長春新堿及潑尼松等[2]。少數(shù)情況下TLS也可以出現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞的自動溶解，部分罕見病例因腫瘤自發(fā)溶解使疾病自發(fā)緩解[4]。TLS分為實驗室型及臨床型。前者指初始化學(xué)治療的3 d前或7 d后出現(xiàn)下列2個或以上的異常：①血尿酸≥ 476 μmol/L或增高25%;②血鉀≥ 6.0 mmol/L或增高 25%;③血磷（成人）≥ 1.45 mmol/L 或增高 25%;④血鈣 ≤ 1.75 mmol/L或降低25%。后者是在前者基礎(chǔ)上合并以下至少一項臨床表現(xiàn)：急性腎衰竭、心律失常、癲癇發(fā)作、猝死[5]。自發(fā)性TLS的發(fā)病機(jī)制是因大量腫瘤細(xì)胞溶解破壞，血液中核酸及核苷酸驟增，嘌呤分解代謝產(chǎn)物尿酸顯著增高，導(dǎo)致高尿酸血癥。大量細(xì)胞破壞，細(xì)胞內(nèi)鉀釋放，同時伴有酸中毒，腎損傷，血鉀排除減少等導(dǎo)致高鉀血癥，同時伴有低鈣及高磷等電解質(zhì)紊亂。由于高尿酸及白血病細(xì)胞對腎臟直接損傷等導(dǎo)致急性腎功能不全[6]。

本例患者發(fā)病前白細(xì)胞稍高于正常。骨髓象增生明顯活躍，可見大量有核細(xì)胞破碎溶解，無法分類。流式細(xì)胞檢測支持AML診斷。同時患者很快出現(xiàn)少尿、無尿與急性腎衰竭，考慮患者出現(xiàn)自發(fā)性TLS同時伴有DIC。該患者隨后應(yīng)用減量的CAG化學(xué)治療方案治療。化學(xué)治療結(jié)束后復(fù)查骨髓象外觀為暗黑紅色骨髓液，增生極度低下，可見少量有核紅細(xì)胞、胞漿不清、溶解，以及大片無定型樣物質(zhì)，無法觀察?？紤]該患者為骨髓內(nèi)腫瘤細(xì)胞溶解后繼發(fā)性骨髓壞死，同時化學(xué)治療導(dǎo)致造血組織缺失。而骨髓壞死是由多種因素及疾病引起的并發(fā)癥，常與血液系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不良[7]。分析該患者骨髓壞死原因包括：①白血病細(xì)胞大量增殖阻塞骨髓毛細(xì)血管竇，導(dǎo)致微循環(huán)障礙;②DIC導(dǎo)致骨髓毛細(xì)血管內(nèi)形成微血栓;③大量細(xì)胞破壞導(dǎo)致酸性代謝產(chǎn)物增多;④腫瘤細(xì)胞釋放大量炎性因子如TNF、IFN等;⑤使用化學(xué)治療藥物如阿糖胞苷、阿柔比星等;⑥使用細(xì)胞因子如粒細(xì)胞集落刺激因子。上述多種因素綜合作用導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓壞死。

TLS的治療包括足量水化治療、糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂、針對腎衰竭的支持治療[5]。該患者發(fā)病初期以急性腎衰竭為主要并發(fā)癥，在連續(xù)性床旁血液濾過基礎(chǔ)上，給予水化治療、堿化尿液、補(bǔ)鈣，輸注紅細(xì)胞、血小板、血漿及應(yīng)用小劑量低分子肝素并糾正DIC。該患者高齡，伴有高血壓病、糖尿病、電解質(zhì)紊亂、DIC，治療中出現(xiàn)腦出血、皮下血腫，在積極對癥支持治療基礎(chǔ)上給予小劑量化學(xué)治療，最終被成功救治。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-08-02）

（本文編輯：洪悅民）