鄭茹文，楊瑞瑞

山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)病理生理教研室(山東泰安 271000)

據(jù)統(tǒng)計，我國每年有眾多老年人因各種神經疾病意外死亡，目前臨床治療的主要方法是應用神經保護劑[1]?，F(xiàn)今，許多研究表明依達拉奉(edaravone，MCI-186)對腦卒中、腦梗死和腦出血等造成腦神經損傷的疾病有明顯的預后和治療作用，可以延長壽命。同時，對其他疾病，MCI-186也可以改善神經功能，進行輔助治療，但諸多研究對MCI-186和神經干細胞(neural stem cells, NSCs)分化的影響方面較少涉及。本文旨在從MCI-186和NSCs分化的關系入手，較為系統(tǒng)地綜述MCI-186對神經功能恢復的具體作用即其對NSCs分化的作用機制，為神經損傷后的功能恢復提供理論基礎，更好地為臨床服務。

1 影響NSCs分化的因素

在機體內神經系統(tǒng)中廣泛存在著NSCs。NSCs是未分化的干細胞，在機體損傷后，NSCs的分化受表觀遺傳因子、細胞因子、轉錄因子、信號通路的調節(jié)，可以在趨化因子的作用下聚集到損傷部位。根據(jù)局部的微環(huán)境，它可以分化產生構成神經系統(tǒng)的3個主要細胞類型——神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞，以供機體神經細胞的再生[2]。NSCs可以分泌多種營養(yǎng)因子，修復損傷的細胞；它還可以增強神經元間突觸的聯(lián)系，有利于神經沖動的傳導；它的分化也有利于受損后神經功能的恢復。

機體損傷(如腦缺血)可以促進腦內的NSCs激活和分化，但也會導致中性粒細胞的聚集及激活、黃嘌呤氧化酶的生成增多和兒茶酚胺自身的氧化性增加，會使氧自由基生成增多、多糖受損、蛋白質和不飽和脂肪酸被氧化，使細胞結構遭到破壞、細胞膜和線粒體的通透性增加，進而引起炎癥反應甚至鈣超載，影響NSCs分化微環(huán)境的良好構造[3]；并且，機體損傷后的興奮性氨基酸的毒性作用和神經細胞的水解、凋亡也不利于NSCs自身的生長和分化。由此看來，機體損傷后NSCs的良好生長和分化對神經系統(tǒng)的治療和預后有著極其重要的作用。

因此，NSCs分化有利于神經傳導和受損后神經功能的恢復，但機體損傷后可以產生眾多抑制NSCs分化的因素，故抑制這些因素、促進NSCs的分化可有利于治療神經損傷。

2 MCI-186對NSCs的作用

了解到NSCs的作用和影響因素后，藥物MCI-186與NSCs分化之間的關系也亟需綜述。

MCI-186學名是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，是公認最有效的氧自由基清除劑和抗氧化劑，其分子量小且分子結構具有親脂基團，易透過細胞膜和血腦屏障，故對細胞的親和力較強[4-5]。

研究發(fā)現(xiàn)，MCI-186可以降低機體的損傷程度，促進NSCs的分化，對此，MCI-186在臨床應用的研究方面已經取得了一定的進展。在腦神經方面，諸多研究發(fā)現(xiàn)，MCI-186可以抗氧化，阻止NSCs的凋亡，它可在腦出血顱內血腫組織壓迫腦組織導致腦水腫時，加強機體對血腫的吸收，抑制血腫和腦水腫的形成，保護血腦屏障，改變腦出血發(fā)病急驟、致殘率、病死率高及預后欠佳等特點，因此MCI-186可應用于腦出血患者的治療，可以對患者在腦血液恢復流動時應用MCI-186保護神經，延緩腦組織的繼發(fā)損傷，促進NSCs的分化和神經功能的恢復[6-7]；又有學者認為，MCI-186還能維持梗死區(qū)域周圍缺血半暗帶腦細胞的正常作用，恢復腦梗死患者的神經功能[8]。此外，對于其他神經損傷，它還能抑制缺血-再灌注損傷后的炎癥反應，有利于面神經的NSCs分化，提高恢復能力和減少后遺癥；它可以緩解中毒癥狀，提供NSCs分化的有利環(huán)境，促進NSCs的分化，降低毒死率。從療效方面來講，MCI-186也可以聯(lián)合治療急性腦出血，比其他常規(guī)治療療效更高且具有良好的安全性，在一定程度上可以防止后遺癥的發(fā)生[9]。在預后和生活質量方面，MCI-186聯(lián)合奧扎格雷還可以提高患者自主活動能力和控制能力，從而改善患者的負性情緒和身心健康[10]。

所以，目前在臨床上，藥物MCI-186可以抑制受損后產生的腦血腫、腦水腫、腦神經的繼發(fā)性損傷、神經功能不良和中毒癥狀等諸多不利因素的影響，促進NSCs的分化，或提供利于其分化的良好環(huán)境，進一步恢復神經功能，在神經受損或其他眾多疾病的治療中起到一定的治療或輔助治療的效果，同時擁有良好的預后效果。

3 MCI-186影響NSCs分化的機制

MCI-186可以促進NSCs的分化，但它作用的具體方式亟待了解。研究發(fā)現(xiàn)，MCI-186對NSCs的作用機制有以下幾個方面。

3.1 抗氧化 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，缺血后氧自由基的異常增多是腦組織損傷加重的重要原因。MCI-186可以抗氧化，影響NSCs的分化，改善腦組織的損傷和神經功能。其主要的途徑有：MCI-186可以升高胞內氧分壓，促進線粒體的氧化磷酸化和ATP的生成，使鈣離子難以進入線粒體，維持細胞色素氧化酶系統(tǒng)和電子傳遞鏈的正常作用，提高抗氧化酶的活性，抑制活性氧的形成，促進NSCs的正常分化；又有研究發(fā)現(xiàn)，MCI-186還能清除自由基，抑制細胞膜和毛細血管的脂質過氧化，降低細胞的通透性，改善組織血液動力學，抑制受損組織細胞周圍局部血流量的降低，促進機體的供血供氧來促進NSCs的分化[10]；此外，還有學者認為，MCI-186還可以保護短暫性腦缺血后線粒體本身的單位膜，促進其發(fā)揮調解功能，促進NSCs的正常分化[11]。由此看來，MCI-186可以通過不同的途徑來抗氧化，緩解神經受損癥狀，改善神經功能。

也因此，MCI-186可以通過促進NSCs的分化帶來許多結果，應用于多種疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn)，在腦損傷方面，MCI-186可以通過清除氧自由基來治療腦卒中[12]。此外，急性腦梗死的患者行MCI-186聯(lián)合丁苯酞治療時，可通過改善脂質過氧化的現(xiàn)象，抑制反應通路和減少自噬作用來減少梗死面積，降低其神經功能缺損程度，效果較好[13-14]。對于心臟，MCI-186還可以通過抗氧化來改善組織缺血缺氧和功能障礙，如可以抑制內皮細胞損傷、細胞腫脹、微血管的阻塞和心肌頓抑、心力衰竭。在其他方面，MCI-186還可以通過抗氧化來抑制細胞核固縮、聚集等細胞損傷現(xiàn)象，抑制損傷后NSCs的不利分化，促進它正常分化，有效緩解肺水腫、肝壞死、腎炎和腸黏膜損傷后的上皮脫離、壞死、出血以及腸潰瘍的癥狀。由此看來，MCI-186可以通過抗氧化和促NSCs分化來改善神經系統(tǒng)功能，緩解腦、心、肺等諸多器官的癥狀，輔助作用于損傷后的多種病癥。

3.2 降低鈣超載 鈣超載及其引發(fā)的不良反應也是導致腦缺血-再灌注時神經元損傷的關鍵因素，不利于NSCs的正常分化。膜蛋白(鈉離子-鈣離子交換蛋白)的功能異常又是導致鈣超載的原因之一。MCI-186能促進ATP的生成，提高鈉泵的活性，抑制轉運體蛋白的功能，減少胞內鈉離子的濃度，從而直接抑制鈉鈣交換，防止鈣入胞而引起鈣超載和各種酶等與NSCs分化有關的物質失活，促進NSCs的正常分化。此外，MCI-186還能間接抑制鈉鈣交換，減少無氧代謝，降低氫離子的濃度，防止機體酸中毒，促進NSCs的正常分化；同時，它也能通過抑制間接的鈉鈣交換來減少組織間液氫離子的下降和胞內外的濃度差，抑制氫鈉交換和之后的鈉鈣交換，防止胞內鈣超載，最終促進NSCs的正常分化。但MCI-186無論通過上述何種方式均可抑制膜蛋白功能異常，減少NSCs分化過程中的鈣超載現(xiàn)象，促進NSCs的良好分化及神經康復。

此外，膜通透性的改變也是導致鈣超載的原因之一。MCI-186能抑制由自由基增多而導致的細胞和細胞器膜結構的氧化，拮抗線粒體通透性轉換孔的開放，抑制細胞外游離鈣的內流，進而降低鈣超載[15]。故MCI-186又可以通過減少細胞的膜通透性來降低鈣超載，抑制NSCs的不良分化，促進神經功能的恢復。

3.3 抑制炎癥反應 抑制機體缺血-再灌注損傷后的炎癥反應也是MCI-186促NSCs分化的機制之一。醫(yī)學界公認，抑制炎癥因子的過度表達是治療缺血性腦梗死的重要方法，此方法能夠有效減輕炎癥因子對腦組織的破壞，改善腦水腫，保護腦神經，而且又有研究表明，炎癥反應細胞因子可以導致腦細胞的廣泛性損傷，甚至導致腦水腫，MCI-186可通過抑制信號通路的表達，抑制表達炎癥的蛋白質進入細胞核，降低炎癥因子的水平，減少有害作用，促進NSCs的分化[16-17]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，MCI-186能減弱血管內皮細胞表面多種黏附分子的表達，抑制趨化因子的生成，防止中性粒細胞在血管內皮處黏附或滲出，調節(jié)血液黏度，抑制炎癥反應的發(fā)生，促進NSCs的分化。同時，MCI-186也可從抑制自由基對膜的損傷方面來阻止細胞膜磷脂的降解，減少花生四烯酸的代謝產物，抑制白細胞在血管內皮處的黏附或滲出，減少由此帶來的細胞損傷、血管通透性的增高和微血管無復流的現(xiàn)象，從而促進NSCs的發(fā)育和分化。故可認為MCI-186能通過減輕炎癥因子的有害作用、血管內皮黏附分子的表達和自由基造成的膜損傷等途徑來減少炎癥反應的發(fā)生，促進NSCs的分化。

3.4 減弱興奮性氨基酸的毒性作用 MCI-186影響NSCs的作用機制還可以是減弱興奮性氨基酸的毒性作用，促進缺血-再灌注損傷后NSCs的分化。興奮性氨基酸在中樞神經系統(tǒng)的功能恢復中對同一腦區(qū)不同時期的作用是不同的。早期，興奮性氨基酸能通過增加基底神經節(jié)和邊緣系統(tǒng)的神經元的數(shù)目而發(fā)揮營養(yǎng)作用；但研究認為，MCI-186可以在后期減少過氧亞硝酸鹽陰離子的生成，拮抗活化后的小神經膠質細胞產生的氧化性神經毒性，抑制因興奮性神經遞質過度堆積導致的興奮性毒性作用，并抑制神經元死亡和樹突毒性現(xiàn)象[18]。具體為：嚴重的缺血缺氧時，谷氨酸依賴胞外鈣離子濃度或胞內鈣離子濃度變化而以囊泡的形式釋放，或ATP減少導致Na-K-ATP酶活性降低和功能障礙，胞內外離子濃度失衡，谷氨酸轉運體逆轉，將谷氨酸移至胞外，導致離子和水內流使細胞腫脹、鈣離子內流和膜磷脂酶活性增高、DNA片段水解以及自由基的積聚，對NSCs造成損傷。甘氨酸也可以協(xié)同谷氨酸作用，其濃度增加可造成鈣離子大量內流，產生毒性作用。由此可見，MCI-186可以減弱主要由鈣超載和自由基積聚引起的興奮性毒性作用，促進NSCs的分化，提高神經功能。

3.5 增加血液灌注 機體由于缺血缺氧可導致神經損傷，MCI-186可以通過增加血流量來供給營養(yǎng)，促進NSCs的分化，改善因缺血導致的神經損傷和多種血流動力學改變，減輕眩暈等癥狀，利于NSCs的分化，促進神經功能恢復[19-20]。

3.6 抑制細胞凋亡 機體損傷后，氧自由基和NO等有害物質及可抑制遺傳信息傳遞的鈣超載作用都可使神經元細胞壞死和凋亡，有研究認為，MCI-186可調控這一環(huán)節(jié)，直接抑制神經細胞的凋亡，促進機體的支持，維護NSCs分化的良好環(huán)境，促進NSCs的分化，因此成為神經保護治療的高效藥物[21]。此外，MCI-186還可以阻止凋亡蛋白的表達，抑制遲發(fā)性神經元的凋亡，提高神經功能缺損后的臨床治療效果。由此可見，MCI-186可以通過減少間接導致凋亡的不利因素以及直接阻止凋亡蛋白的表達來抑制NSCs的凋亡。

4 總結

機體中樞神經系統(tǒng)受損后，NSCs的分化會受到很多不良因素的影響，而促進NSCs的正常分化已成為解決神經功能受損問題的重要手段之一。即使對于機體其他功能的損傷，MCI-186也可以通過促進NSCs的良好分化來提高神經功能，對臨床的治療和預后有著重要的作用。目前，本文對MCI-186和NSCs分化兩者的關系進行梳理，可以認識到MCI-186能通過抗氧化、降低鈣超載、抑制炎癥反應以及減弱興奮性氨基酸的毒性作用來增加血液灌注等方式提供良好的NSCs分化微環(huán)境，也能抑制神經元的細胞凋亡，促進NSCs的正常分化，為進一步的研究提供可靠的基礎，并為老年人神經損傷后等神經系統(tǒng)的再生恢復和未來可能的神經移植提供理論支持。